張 玉,高 盼

(1江蘇天和制藥有限公司 質(zhì)量部，江蘇 揚(yáng)州 225211；2.揚(yáng)州大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225002)

吲哚是自然界中存在最為普遍的雜環(huán)之一，由于生物活性吲哚分子具有突出的結(jié)構(gòu)多樣性特質(zhì)，因此吲哚環(huán)系統(tǒng)已成為許多藥物的重要結(jié)構(gòu)成分[1-2]。取代吲哚被稱為“特權(quán)結(jié)構(gòu)”，因?yàn)樗鼈兡軌蚺c許多具有高親和力的受體結(jié)合[3]。近一百多年來(lái)，吲哚的合成和官能團(tuán)化一直是有機(jī)合成化學(xué)家們關(guān)注的一個(gè)重要領(lǐng)域，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)出許多制備吲哚的方法，合成的關(guān)鍵因素包括起始原料是否簡(jiǎn)單易得和官能團(tuán)的耐受性[4-6]。在某些情況下，特定的取代模式仍然很難通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的吲哚形成反應(yīng)獲得，因此，一系列新的方法學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。

合成工藝化學(xué)家主要對(duì)溫和條件下的合成方法感興趣，這些方法不僅可以提供吲哚環(huán)的快速組裝策略，且具有廣泛的官能團(tuán)耐受性，和符合原子經(jīng)濟(jì)性。實(shí)施實(shí)用、安全和可拓展的方法來(lái)大規(guī)模制備吲哚類化合物對(duì)于工業(yè)設(shè)計(jì)和生產(chǎn)以及學(xué)術(shù)界的研究人員來(lái)說(shuō)都是至關(guān)重要的。近100多年來(lái)，F(xiàn)ischer吲哚合成反應(yīng)一直是合成各種吲哚中間體和生物活性化合物非常實(shí)用和重要的方法，該反應(yīng)將烯醇化N-芳基腙轉(zhuǎn)化為吲哚提供了一種簡(jiǎn)單、有效的方法[7]。在大部分情況下，F(xiàn)ischer吲哚化反應(yīng)是通過(guò)簡(jiǎn)單地使用適當(dāng)?shù)乃峄蛩岽呋瘎┘訜嵬蛉┖头蓟露M(jìn)行的，而不分離腙中間體。Fischer反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)包括在芳環(huán)上可以接受各種類型的取代基，并且不需要通過(guò)形成新的C-C和C-N鍵來(lái)對(duì)底物進(jìn)行預(yù)先官能團(tuán)化。N-芳基腙通常通過(guò)芳基肼與可烯醇化酮縮合制備，由于很少有芳基肼在商業(yè)上可買到，它們通常是通過(guò)還原芳基重氮鹽來(lái)制備的，而芳基重氮鹽又是從廉價(jià)的苯胺中獲得的。另外，芳基偶氮鹽也可通過(guò)Japp-Klingemann反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化為腙[8]。

自1883年Fischer反應(yīng)首次被發(fā)現(xiàn)后的幾十年里，化學(xué)家對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了廣泛的研究[9-10]，直至1924年Robinson提出的反應(yīng)路徑得到了廣泛的認(rèn)同(圖 1)。首先苯基肼與酮形成苯腙在酸性條件下質(zhì)子化異構(gòu)化得到烯肼中間體1，隨后經(jīng)過(guò)[3，3]重排形成亞胺中間體2，中間體2通過(guò)質(zhì)子轉(zhuǎn)移芳構(gòu)化后得到中間體3，分子內(nèi)親核進(jìn)攻亞胺關(guān)環(huán)得到吲哚啉類化合物4，最后脫去一分子的氨氣芳構(gòu)化得到最終吲哚產(chǎn)物。從該機(jī)理可以看出，當(dāng)酮的羰基兩側(cè)都存在α氫時(shí)，會(huì)出現(xiàn)選擇性的問(wèn)題。本文綜述了Fischer吲哚合成反應(yīng)的方法學(xué)和應(yīng)用研究進(jìn)展，在過(guò)去的十年中，關(guān)于該反應(yīng)的報(bào)道已有800多篇，但是大部分都集中在各類藥物分子的小規(guī)模合成，該篇綜述將重點(diǎn)介紹關(guān)于Fischer策略的大規(guī)模合成方法，這為工業(yè)生產(chǎn)提供有力的參考依據(jù)。

圖1 Robinson提出的反應(yīng)路徑

1 通過(guò)芳基肼合成吲哚

臨床研究表明MDL 103371這是一種有效的甘氨酸受體拮抗劑，具有治療中風(fēng)的潛在功效。Watson課題組利用商業(yè)易得的3，5-二氯苯肼鹽酸鹽5與丙酮酸乙酯在乙醇中得到E/Z混合物腙化合物6，在PPA(多聚磷酸)存在下通過(guò)Fischer環(huán)化得到吲哚化合物7，最后通過(guò)Vilsmeier-Haack甲?；玫角Э思?jí)三號(hào)位醛基取代吲哚化合物8，8可以通過(guò)六步反應(yīng)，以49%的總收率得到最終產(chǎn)物9，實(shí)現(xiàn)了MDL 103371的大規(guī)模制備[11](圖 2)。

圖2 MDL 103371的制備路徑

與芳基肼形成腙的不僅局限于醛酮類化合物，還可以利用縮醛，Bosch利用芳基胺10在亞硝酸鈉和鹽酸條件下生成重氮鹽[12]，利用氯化錫還原以82%的收率得到相應(yīng)的肼11，此時(shí)使用縮醛12在Fischer反應(yīng)的條件下實(shí)現(xiàn)了色胺13的合成，最后利用還原胺化以88%的收率得到最終目標(biāo)產(chǎn)物14，這是一種有效的血清素受體激動(dòng)劑[13](圖 3)。

圖3 Almotriptan合成路徑

環(huán)烯醚化合物同樣可以用于Fischer吲哚反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)多種色胺衍生物的合成，Anderson課題組優(yōu)化了五氟吲哚17的合成方法[14](圖 4)，向?qū)Ψ诫蔓}酸鹽的丙二醇水溶液中緩慢加入二氫吡喃(BHT)，能夠高收率的得到化合物17，隨后經(jīng)歷多步反應(yīng)能夠以50%的收率得到最終產(chǎn)物5-HT受體拮抗劑18。

圖4 5-HT受體拮抗劑合成路徑

2 通過(guò)Japp-Klingemann反應(yīng)合成吲哚

Japp-Klingemann反應(yīng)為Fischer法合成吲哚提供了新的途徑，反應(yīng)歷程如下[15]，重氮鹽與β-二酮酯化合物20反應(yīng)可以得到腙21，隨后環(huán)化芳構(gòu)化得到最終吲哚產(chǎn)物(圖 5)[16]，該策略避免使用了價(jià)格昂貴，不易得的芳基肼作為起始原料，直接利用廉價(jià)的苯胺類化合物合成相應(yīng)的重氮鹽。

圖5 Japp-Klingemann反應(yīng)合成吲哚

利用該策略已經(jīng)實(shí)現(xiàn)多種藥物分子的高效合成，吲哚衍生物26已經(jīng)被證明是許多藥物分子合成的關(guān)鍵中間體[17]，利用從商業(yè)獲得26，可以實(shí)現(xiàn)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑阿替維啶(Atevirdine U-87201E)的產(chǎn)業(yè)規(guī)模級(jí)合成[18]。近期Bessard發(fā)現(xiàn)了一種新穎高效的工藝[19]，通過(guò)Japp-Klingemann和Fischer-indole合成法，以廉價(jià)易得的丙二酸衍生物為起始原料制備27。將對(duì)甲氧基苯胺23通過(guò)經(jīng)典方法合成相應(yīng)的重氮鹽，無(wú)需后續(xù)處理，直接將得到的重氮鹽溶液與2-甲基丙二酸二甲酯反應(yīng)得到相應(yīng)的偶氮中間體24，該步驟能否成功，堿的選擇起到了決定性的作用，最終選擇以甲醇/水為溶劑，碳酸鈉和三乙胺各一個(gè)當(dāng)量，得到最佳結(jié)果。隨后中間體24在催化量的乙醇鈉條件下經(jīng)過(guò)Japp-Klingemann重排得到腙25，最后通入鹽酸氣條件下實(shí)現(xiàn)Fischer環(huán)化以64%的總收率得到關(guān)鍵中間體26(圖 6)。

圖6 阿替維啶(Atevirdine U-87201E)合成路徑

Cook利用Japp-Klingemann合成法實(shí)現(xiàn)了5，6-二取代-3-甲基吲哚的大規(guī)模工業(yè)合成[20]，以31a為例，他們以3-氯茴香胺為原料在標(biāo)準(zhǔn)條件下重氮化后與α-乙基乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得到29，隨后在鹽酸的乙醇溶液中Fischer環(huán)化得到30a，30a只需要在混合物中重結(jié)晶即可得到純產(chǎn)物，最后在銅作用下脫羧得到31a。利用吲哚31a-31d可以合成多種重要的天然產(chǎn)物，例如31a可以用來(lái)制備L(-)-6-氯-5-羥色胺酸[21]，它是合成keramamide A的關(guān)鍵中間體。類似的31b可以也可以用于各種類型天然產(chǎn)物分子的全合成，例如(+)majvinine，(+)-10-methoxyaffinisine，(+)-N-methylsarpagine，和macralstonidine[22-23]。

圖7 5，6-二取代-3-甲基吲哚合成路徑

3 通過(guò)金屬催化實(shí)現(xiàn)吲哚合成

Fischer吲哚反應(yīng)的局限性之一是需要經(jīng)歷取代芳基肼或芳基腙中間體，如前面所述，制備N-芳基腙的最常用方法是N-芳基肼與羰基化合物直接縮合，或者芳基重氮鹵化物的Japp-Klingemann反應(yīng)。這兩種方法都涉及芳基重氮鹽的形成，這些鹽要么還原成肼，要么直接在Japp-Klingemann反應(yīng)中反應(yīng)。Buchwald為了克服這一局限性[24]，他報(bào)告了一種鈀催化偶聯(lián)策略，用于從市售廉價(jià)的二苯甲酮腙32和芳基溴化物33制備N-芳基二苯甲酮腙34(圖 8)。二苯甲酮腙34通常是結(jié)晶狀的，且穩(wěn)定不可降解，不能進(jìn)行Fischer吲哚化；然而，在各種酮存在下用酸處理時(shí)，能夠形成可烯醇化的腙，能夠得到高產(chǎn)率的吲哚36。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)甲苯磺酸(p-TSA)是費(fèi)希爾反應(yīng)的最佳酸催化劑，只需要略微過(guò)量的酮。這種方法普適性非常好，能夠兼容各種溴代芳烴和酮類化合物。該策略可以進(jìn)一步拓展，通過(guò)加入LDA和鹵代烷烴將34轉(zhuǎn)化為35，隨后得到N-烷基吲哚化合物37。

圖8 N-烷基吲哚化合物合成路徑

盡管有傳統(tǒng)Fischer法合成吲哚已經(jīng)較為成熟，且具有很好的官能團(tuán)耐受性，但是肼與未保護(hù)的醛反應(yīng)通常產(chǎn)率較低，并可產(chǎn)生不需要的副產(chǎn)物[25]。有許多策略已經(jīng)被用來(lái)克服這個(gè)問(wèn)題，包括轉(zhuǎn)化為縮醛、烯醇醚或亞硫酸氫鹽加合物。最近，Odom實(shí)現(xiàn)了鈦催化炔烴與肼的分子間氫胺化反應(yīng)直接生成腙[26]38在芳基肼39的存在下通過(guò)鈦催化實(shí)現(xiàn)了腙40的合成，產(chǎn)物腙40通過(guò)添加ZnCl2進(jìn)行一鍋Fischer吲哚反應(yīng)，在克及規(guī)模高產(chǎn)率地得到N-烷基和N-芳基吲哚41。這是通過(guò)炔烴合成腙的一個(gè)嶄新方法，并且已經(jīng)推廣應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)(圖 9)。

圖9 N-芳基吲哚合成路徑

作為炔烴氫化胺化研究的一部分，Bellar使用環(huán)戊二烯基鈦催化劑[(η5-Cp)2Ti(η2-Me3SiC2-SiMe3)]對(duì)芳基肼與各種炔烴加成氫胺化反應(yīng)的區(qū)域選擇性進(jìn)行了研究[27]，開(kāi)發(fā)了一種高效的一鍋法合成色胺和色胺同系物的途徑(圖 10)。該機(jī)理涉及高選擇性、鈦催化的炔烴42的Markovnikov氫化胺化反應(yīng)，以提供N-芳基-N-氯代烷基腙。原位Fischer反應(yīng)得到較高產(chǎn)率的色胺衍生物44。

圖10 一種高效的一鍋法合成色胺和色胺同系物的途徑

眾所周知，通過(guò)烯烴的氫甲?；磻?yīng)可用于Fischer吲哚法所用到的醛類化合物合成[28]。最初由Eilbracht實(shí)現(xiàn)的氫甲?；?Fischer吲哚串聯(lián)反應(yīng)已發(fā)展成為一種有效的一鍋法合成復(fù)雜吲哚的方法[29]。一般的反應(yīng)途徑包括原位生成醛中間體46，與芳基肼縮合得到腙中間體47，最后[3，3]-sigmatropic重排得到吲哚產(chǎn)物48(圖 11)。

圖11 [3，3]-sigmatropic重排得到吲哚產(chǎn)物的合成路徑

Eilbracht和Schmidt最近報(bào)道了使用串聯(lián)氫甲?；?Fischer吲哚化策略合成具有藥理意義的氨烷基取代吲哚[30-31]。以Xantphos為配體，以各種烯丙基胺和肼為原料，能夠得到各種色胺類化合物。Rh/Xantphos體系對(duì)烯丙基胺具有非常好的區(qū)域選擇性氫甲酰化反應(yīng)，在此過(guò)程中沒(méi)有檢測(cè)到異構(gòu)體的醛產(chǎn)物，該歷程首先進(jìn)行烯49的氫甲?；磻?yīng)，得到相應(yīng)的腙中間體，然后腙在4 %的H2SO4水溶液中加熱至100°C完成Fischer反應(yīng)。氨基甲酸酯保護(hù)基51e和51f尤其值得注意，因?yàn)樗鼈兪菢?gòu)建復(fù)雜分子的潛在前體，如L-775606(209)。

圖12 L-775606(209)的合成路徑

隨后對(duì)該策略進(jìn)行了改進(jìn)，以在不需要改變?nèi)軇┑那闆r下，一次操作中進(jìn)行氫甲?；?Fischer反應(yīng)，使用水溶性配體在硫酸水溶液中進(jìn)行整個(gè)反應(yīng)。對(duì)粗反應(yīng)混合物進(jìn)行簡(jiǎn)單的堿化、萃取和結(jié)晶，得到所需的吲哚54，產(chǎn)率較高(圖 13)。

圖13 氫/Fischer反應(yīng)得到吲哚產(chǎn)物的方法