師雨晴，謝紅艷，陳 青，熊華忠，胡雪梅，黃 穎，任吉祥

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117；2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長(zhǎng)春 130021）

循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine，EBM）是以遵循證據(jù)為核心，將嚴(yán)格評(píng)價(jià)后的文獻(xiàn)知識(shí)用于指導(dǎo)臨床醫(yī)師決策。1992 年，Gordon Guyatt 等在JAMA發(fā)表了“Evidence-Based Medicine.A New Approach to Teaching the Practice of Medicine”，標(biāo)志著循證醫(yī)學(xué)的形成，20 多年來(lái)其在世界迅猛發(fā)展[1]。隨著循證醫(yī)學(xué)進(jìn)入中國(guó)，其在中醫(yī)藥領(lǐng)域影響日漸深遠(yuǎn)，循證中醫(yī)藥學(xué)逐步形成，成為循證醫(yī)學(xué)的重要分支[2]。證據(jù)是循證醫(yī)學(xué)的核心，證據(jù)分級(jí)體系是循證醫(yī)學(xué)的重要組成部分。國(guó)內(nèi)諸多學(xué)者和團(tuán)隊(duì)提出多種具有中醫(yī)特色的證據(jù)分級(jí)體系，并遵循著循證醫(yī)學(xué)的理念制訂發(fā)布了一系列中醫(yī)臨床診療指南，為國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的融合做出了巨大貢獻(xiàn)。

1 國(guó)際循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展

1979 年，加拿大定期體檢工作組提出首個(gè)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)的證據(jù)分級(jí)體系。隨后一段時(shí)間，不同國(guó)家的學(xué)者及國(guó)際組織提出多種證據(jù)分級(jí)體系[3]。起初均以重視RCT 研究設(shè)計(jì)為主，包括1992 年美國(guó)衛(wèi)生保健政策研究所，1996 年英格蘭北部循證指南制訂項(xiàng)目組等制訂的體系以及2001 年美國(guó)紐約州立大學(xué)下州醫(yī)學(xué)中心“新九級(jí)標(biāo)準(zhǔn)”。直至19 世紀(jì)末20 世紀(jì)初開始向注重研究設(shè)計(jì)質(zhì)量過(guò)渡，包括2001 年國(guó)際感染論壇Delphi 證據(jù)分級(jí)及Cochrane 協(xié)會(huì)界定RCT 質(zhì)量的證據(jù)分級(jí)體系。2001 年，牛津循證醫(yī)學(xué)中心網(wǎng)絡(luò)上發(fā)表OCEBM 證據(jù)體系[4]，其中第一次提出“全或無(wú)”證據(jù)同為最高級(jí)別證據(jù)，并首次提出了分類概念，包含治療、預(yù)防、病因、危害、預(yù)后、診斷、經(jīng)濟(jì)學(xué)分析等，成為循證醫(yī)學(xué)公認(rèn)的經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)。2011 年經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)化修訂發(fā)布，使其更加簡(jiǎn)化易懂。2000 年，多個(gè)國(guó)家和國(guó)際組織成立了GRADE 工作組，制訂發(fā)布國(guó)際統(tǒng)一的證據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)[5]。GRADE 系統(tǒng)不遵循于研究設(shè)計(jì)類型，具有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)升降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，考慮患者的價(jià)值觀和意愿，從證據(jù)總結(jié)、產(chǎn)生結(jié)果、最終形成推薦意見提供了一套透明規(guī)范的方法。世界范圍內(nèi)包括WHO、Cochrane 協(xié)作網(wǎng)等多個(gè)國(guó)際組織廣泛應(yīng)用該體系，成為國(guó)際公認(rèn)的示范性標(biāo)準(zhǔn)。

2 國(guó)內(nèi)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展

隨著循證醫(yī)學(xué)在世界范圍內(nèi)的興起，國(guó)內(nèi)專家學(xué)者開始積極引入循證醫(yī)學(xué)并強(qiáng)調(diào)其重要意義。自獲得Cochrane 協(xié)作網(wǎng)批準(zhǔn)正式注冊(cè)，中國(guó)循證醫(yī)學(xué)中心一直致力于推動(dòng)高質(zhì)量證據(jù)在醫(yī)療衛(wèi)生決策中的應(yīng)用[6]。全國(guó)各地區(qū)多所高校以及科研院所成立了中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)研究中心，對(duì)循證醫(yī)學(xué)在中國(guó)的快速普及產(chǎn)生了巨大的影響[7]。中醫(yī)藥學(xué)區(qū)別于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)上的循證醫(yī)學(xué)體系無(wú)法完全適用于中醫(yī)藥領(lǐng)域，如何使傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)被世界廣泛接受，實(shí)現(xiàn)研究方法的科學(xué)性是當(dāng)今中醫(yī)藥發(fā)展面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)[8]。多年來(lái)國(guó)內(nèi)諸多專家、學(xué)者和團(tuán)隊(duì)不斷探索有中醫(yī)特色的臨床證據(jù)分級(jí)和推薦體系，并應(yīng)用于中醫(yī)臨床診療指南當(dāng)中。

2.1 基于“證據(jù)體”的證據(jù)分級(jí) 2007年，劉建平教授[9]提出“基于證據(jù)體的臨床研究證據(jù)分級(jí)”目前在國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥領(lǐng)域制訂指南中應(yīng)用最為廣泛。該體系沒(méi)有完全依照研究設(shè)計(jì)類型做出證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，而是借鑒國(guó)際的GRADE 系統(tǒng)，基于“證據(jù)體”的概念，說(shuō)明證據(jù)應(yīng)由多來(lái)源、多研究方法構(gòu)成。就中醫(yī)理論類證據(jù)而言，其中得到長(zhǎng)期廣泛應(yīng)用的證據(jù)為Ⅳ級(jí)，未經(jīng)驗(yàn)證或未廣泛應(yīng)用的證據(jù)為Ⅴ級(jí)。該體系為中醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的結(jié)合開拓了新的方法與思路，并得到廣泛應(yīng)用。2011 年，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院開展的“WHO 西太區(qū)資助項(xiàng)目·中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南”項(xiàng)目發(fā)布的《中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南·中醫(yī)內(nèi)科》《中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南·?？茖２　贰吨嗅t(yī)循證臨床實(shí)踐指南·針灸》中有26 部使用該證據(jù)分級(jí)體系[10]。但該分級(jí)體系在實(shí)際使用中，中醫(yī)經(jīng)典醫(yī)籍、驗(yàn)案等證據(jù)往往評(píng)定為Ⅳ、Ⅴ級(jí)證據(jù)，使得臨床指南無(wú)法做出推薦。見表1。

表1 基于證據(jù)體的臨床研究證據(jù)分級(jí)

2019 年，北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心團(tuán)隊(duì)對(duì)該體系作出了更新和完善[11]。主要體現(xiàn)在：強(qiáng)調(diào)重視安全性研究的證據(jù)評(píng)價(jià)；增加證據(jù)等級(jí)升降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，吸取借鑒了國(guó)際公認(rèn)的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分別提出系統(tǒng)綜述、RCT、N-of-1 試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究等降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以及部分非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究的升級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；提出了基于核心結(jié)局的“證據(jù)體”，根據(jù)臨床核心結(jié)局分為高、中、低3 個(gè)級(jí)別，使臨床醫(yī)生更容易接受。

2.2 中醫(yī)文獻(xiàn)證據(jù)分級(jí)體系 2011 年，汪受傳教授團(tuán)隊(duì)制訂發(fā)布了《小兒病毒性肺炎中醫(yī)診療指南》和《小兒急性上呼吸道病毒感染中醫(yī)診療指南》[12]，選用了2001 年國(guó)際感染論壇的“Delphi 法證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)”。2012 年，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)循證中醫(yī)臨床指南方法學(xué)的研究，提出了該體系的修訂“中醫(yī)文獻(xiàn)證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)”[13]，強(qiáng)化了中醫(yī)證據(jù)的地位，這使中醫(yī)經(jīng)典醫(yī)籍中的干預(yù)措施較之前可以獲得更高的證據(jù)級(jí)別，并且能夠作出推薦意見。2012年，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)正式發(fā)布包含外科、婦科、兒科、眼科、耳鼻喉科、皮膚科、肛腸科、骨傷科共8個(gè)臨床?？频闹嗅t(yī)常見病診療指南系列標(biāo)準(zhǔn)。該證據(jù)分級(jí)體系應(yīng)用在包含40 個(gè)兒科常見病種的《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[14]，后收錄于《ZYYXH/T 中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療指南編制通則》（送審稿），又再次應(yīng)用于2014 年后新的中醫(yī)臨床診療指南修訂工作[15]。見表2。

表2 基于Delphi 法的中醫(yī)文獻(xiàn)證據(jù)分級(jí)體系

2.3 古代文獻(xiàn)評(píng)價(jià)分級(jí)方法 2014 年，“治未病”標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)工作開展。郭義教授[16]提出：“指南編制結(jié)合醫(yī)籍文獻(xiàn)、專家經(jīng)驗(yàn)與共識(shí)等，體現(xiàn)中醫(yī)治未病和辨證論治特色。”該工作組整理制訂包括“古代文獻(xiàn)評(píng)價(jià)分級(jí)方法”在內(nèi)的證據(jù)分級(jí)體系[17]，其特色在于為中醫(yī)古籍設(shè)計(jì)證據(jù)分級(jí)方法，將官修、經(jīng)典、特定干預(yù)措施等評(píng)為最高級(jí)證據(jù)，醫(yī)案、個(gè)案、專家經(jīng)驗(yàn)等為Ⅳ級(jí)證據(jù)。提出“三證合一”的方法，即以GRADE 評(píng)價(jià)為參考，以專家經(jīng)驗(yàn)為特色，以專家共識(shí)為依據(jù)。在針灸臨床實(shí)踐診療指南制訂過(guò)程中探索出“分層證據(jù)評(píng)分法”[18]，形成古代文獻(xiàn)分級(jí)，現(xiàn)代名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)分級(jí)，現(xiàn)代文獻(xiàn)證據(jù)通過(guò)GRADE 標(biāo)準(zhǔn)、STRICTA 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的完整證據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，通過(guò)層次分析法將證據(jù)集合成證據(jù)體，形成推薦方案。該體系已應(yīng)用于中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)最新編制及修訂的中醫(yī)臨床診療指南及中醫(yī)“治未病”標(biāo)準(zhǔn)中[19]。見表3、表4、表5。

表3 古代文獻(xiàn)評(píng)價(jià)分級(jí)方法

表4 專家經(jīng)驗(yàn)評(píng)價(jià)分級(jí)方法

表5 證據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系

2.4 其他證據(jù)分級(jí)體系的探索 陳昊等[20]提出結(jié)合GRADE 系統(tǒng)方法學(xué)構(gòu)建中醫(yī)藥臨床證據(jù)體系，重視患者的價(jià)值偏好以及經(jīng)濟(jì)學(xué)方面；提出“前體證據(jù)”的概念，是指中醫(yī)經(jīng)典醫(yī)籍及經(jīng)驗(yàn)等作為未有臨床研究支持的證據(jù)體系的補(bǔ)充，以便提示可針對(duì)“前體證據(jù)”進(jìn)行研究轉(zhuǎn)化。

廖星等[21]提出打破以往以干預(yù)療效為核心的證據(jù)分級(jí)金字塔，拓展其他問(wèn)題例如安全性、經(jīng)濟(jì)性等的證據(jù)評(píng)價(jià)，從點(diǎn)、線、面相結(jié)合多角度探索中藥安全性證據(jù)評(píng)價(jià)?！包c(diǎn)”可分別進(jìn)行Ⅴ級(jí)證據(jù)評(píng)價(jià)，長(zhǎng)期、大樣本、前瞻性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)證據(jù)為Ⅰ級(jí)，專家共識(shí)、政府相關(guān)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)視為Ⅴ級(jí)；“線”可根據(jù)兩種或以上證據(jù)源的結(jié)果一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)；“面”可多源形成一體化可信度高的證據(jù)源。

衷敬柏[22]完成高血壓病病證結(jié)合中醫(yī)診療指南方法學(xué)研究，初步形成高血壓病中醫(yī)臨床指南（草案），其中包括7條推薦建議。他將中醫(yī)臨床證據(jù)分為兩類，確定了“理論傳承證據(jù)分類、分級(jí)與評(píng)價(jià)”[23]。對(duì)于理論證據(jù)，歷史傳承性好、穩(wěn)定性高、一脈相傳的為最高級(jí)別證據(jù)，例如《黃帝內(nèi)經(jīng)》《傷寒雜病論》等；研究證據(jù)可用牛津循證中心分級(jí)方法。兩類證據(jù)分別評(píng)級(jí)后，理論證據(jù)為主要證據(jù)，就高不就低，形成推薦意見。

張磊等[24]提出中醫(yī)古籍證據(jù)評(píng)價(jià)分級(jí)，初步研制中醫(yī)古籍防治證據(jù)評(píng)價(jià)分級(jí)量表，將古籍證據(jù)分為診斷證據(jù)和防治證據(jù)，分別對(duì)作為證據(jù)載體的古籍和證據(jù)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)。在古籍評(píng)價(jià)中考慮引用量、引他量、成書年代、出處及版本量，在證據(jù)內(nèi)容重要程度中考慮敘述程度、醫(yī)案醫(yī)話中的應(yīng)用及現(xiàn)代研究情況，最終進(jìn)行專家共識(shí)形成量表。

3 討論

中醫(yī)學(xué)具有獨(dú)特的哲學(xué)思想和診療理論體系，中醫(yī)藥體系的標(biāo)準(zhǔn)化、國(guó)際化是諸多學(xué)者努力的目標(biāo)。循證中醫(yī)藥學(xué)在近年來(lái)發(fā)展迅速，比如中醫(yī)藥臨床研究的快速增長(zhǎng)，方法學(xué)的創(chuàng)新研究，復(fù)合型人才隊(duì)伍的壯大，等等。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的興起，中醫(yī)藥循證評(píng)價(jià)技術(shù)也不斷發(fā)展[2]。筆者針對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域的證據(jù)分級(jí)體系以及臨床診療指南的制訂有以下觀點(diǎn)。

3.1 中醫(yī)經(jīng)典古籍醫(yī)案證據(jù)評(píng)價(jià)體系的建立 1）循證醫(yī)學(xué)幾十年來(lái)以科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度指導(dǎo)著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床，并不斷更新、完善、與時(shí)俱進(jìn)。而中醫(yī)經(jīng)典千年來(lái)也一直如此指導(dǎo)著中醫(yī)醫(yī)生臨床實(shí)踐，從古至今，《黃帝內(nèi)經(jīng)》《神農(nóng)本草經(jīng)》《傷寒雜病論》《溫病條辨》等經(jīng)典著作均是指引中醫(yī)醫(yī)生從啟蒙到成熟的教科書，與臨床指南的宗旨與意義是相同的，不應(yīng)因其缺乏現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的手段而忽略中醫(yī)經(jīng)典醫(yī)籍的意義。所以需要有科學(xué)的中醫(yī)經(jīng)典醫(yī)籍證據(jù)評(píng)價(jià)體系，中醫(yī)學(xué)如何與現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)結(jié)合的問(wèn)題亟待解決。2）不同經(jīng)典醫(yī)籍中相同名稱方劑使用的藥材、藥量未必一致。所以針對(duì)相同干預(yù)措施出現(xiàn)在不同醫(yī)籍作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)也應(yīng)考量由于中醫(yī)辨證論治的特色、各家學(xué)派看法不一所致不同醫(yī)書中同名方劑的藥材、藥量，使干預(yù)措施在指南中作出推薦時(shí)更加規(guī)范。

3.2 現(xiàn)代研究證據(jù)評(píng)價(jià)體系不能完全照搬 1）應(yīng)借鑒當(dāng)今國(guó)際公認(rèn)的GRADE 系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)，對(duì)證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)不應(yīng)過(guò)度拘泥于研究設(shè)計(jì)類型。例如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也可因偏倚情況降低證據(jù)等級(jí)。2）重視真實(shí)世界研究。設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚控制謹(jǐn)慎，具有良好的內(nèi)部真實(shí)性，但由于設(shè)定嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致外推性差，所以真實(shí)世界研究近年來(lái)成為熱點(diǎn)。各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)、移動(dòng)終端數(shù)據(jù)為收集信息提供了便利，大數(shù)據(jù)技術(shù)的發(fā)展為多維數(shù)據(jù)整合提供條件，基于真實(shí)世界產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)成為可能。RWS 彌補(bǔ)了傳統(tǒng)研究方法的不足，更適合中醫(yī)治療特色，從而獲得高質(zhì)量證據(jù)應(yīng)用于臨床[25-26]。3）結(jié)合現(xiàn)代研究證據(jù)質(zhì)量不高的現(xiàn)狀，2019 年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)提出中醫(yī)藥重大科學(xué)問(wèn)題和工程技術(shù)難題[27]，其中指出現(xiàn)在絕大多數(shù)中醫(yī)藥治療為經(jīng)驗(yàn)性治療，缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)支持，導(dǎo)致制訂臨床指南的過(guò)程中面臨證據(jù)缺乏的現(xiàn)狀。有學(xué)者在方法學(xué)研究方面提出開展SWAT和ROR 研究[28]，有助于提高研究質(zhì)量，促進(jìn)臨床研究結(jié)果轉(zhuǎn)化。

3.3 多方面、多角度構(gòu)建證據(jù)體評(píng)價(jià)和推薦體系 1）可參考OCEBM 體系的優(yōu)勢(shì)以及諸多專家學(xué)者提出對(duì)干預(yù)療效外其他問(wèn)題的關(guān)注，比如說(shuō)預(yù)防、安全性、預(yù)后、患者偏好、經(jīng)濟(jì)學(xué)等，最終形成綜合性證據(jù)評(píng)價(jià)體系。2）可結(jié)合近年來(lái)受關(guān)注的比較效益研究（comparative effectiveness research,CER），切實(shí)可行的推薦意見是指南的核心。CER 被稱為“以病人為中心的結(jié)局研究”，相對(duì)于傳統(tǒng)的關(guān)注“效力”研究，它是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一種新理念，為真實(shí)世界中的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。它所提倡的理念與中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究相契合，將CER 引入到中醫(yī)臨床評(píng)價(jià)研究中有著重要意義[29-30]。3）在考慮循證醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥結(jié)合的同時(shí)，應(yīng)從制作中醫(yī)臨床指南的實(shí)際基礎(chǔ)上客觀分析現(xiàn)有證據(jù)分級(jí)體系的優(yōu)劣勢(shì)，從實(shí)際需求出發(fā)，真正不斷完善中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)和證據(jù)分級(jí)體系。

3.4 樹立中醫(yī)臨床指南的權(quán)威性 1）嚴(yán)格遵循指南制訂流程，清晰報(bào)告專家共識(shí)尤為重要。目前大多數(shù)已發(fā)表的臨床指南忽略了專家共識(shí)的透明化和客觀化，所以針對(duì)需要“共識(shí)”的主要3 個(gè)環(huán)節(jié)更應(yīng)重視，即：凝練中醫(yī)指南主題，明確臨床問(wèn)題PICO，形成推薦，可參考已通過(guò)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)審核的專家共識(shí)技術(shù)規(guī)范[31]。2）制訂高質(zhì)量中醫(yī)臨床實(shí)踐指南的目的是為了更好地指導(dǎo)當(dāng)代中醫(yī)臨床醫(yī)療，使臨床決策更具科學(xué)化、規(guī)范化。經(jīng)研究[32]，多數(shù)中醫(yī)臨床診療指南發(fā)布后“重研制、輕推廣”的現(xiàn)狀違背了循證醫(yī)學(xué)的理念與初心，所以應(yīng)加強(qiáng)臨床指南發(fā)布后的宣傳與推廣力度。3）證據(jù)經(jīng)評(píng)價(jià)后呈現(xiàn)在指南，指南的實(shí)施效果可以反映出證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)存在的問(wèn)題。從尋找證據(jù)到質(zhì)量評(píng)價(jià)，最終形成指南應(yīng)用推廣，各個(gè)環(huán)節(jié)互相影響，所以在證據(jù)分級(jí)體系的方法學(xué)研究中更應(yīng)綜合考慮。