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        96歲王振義:科研是一場接力賽

        2020-11-23 01:59:28王瀟黃楊子
        關(guān)鍵詞:維甲酸瑞金醫(yī)院血液科

        王瀟 黃楊子

        9月6日,2020年未來科學(xué)大獎在北京揭曉,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院教授王振義獲生命科學(xué)獎。

        2016年設(shè)立的未來科學(xué)大獎,是國內(nèi)首個非官方科學(xué)獎項,評審體系主要參考諾貝爾獎、圖靈獎等國際著名獎項,采取提名邀約制和國際同行評議制,不接受個人申請與社會推薦。

        在采訪中,王振義表示,“科研成果是需要一定時間的。我們要多鼓勵年輕人,讓他們靜下心來學(xué)習(xí)、鉆研問題,而不是一味地追求學(xué)位、論文?!薄翱蒲惺且粓鼋恿?,每個研究所、實驗室都需要一代代傳承,才能讓需要十年磨一劍的科研成果有所突破?!?h3>總有問不完的“為什么”

        “玩和學(xué)并不矛盾,重要的是要不斷發(fā)現(xiàn)問題并提出思考?!边@是王振義父親說過的話。

        1924年,王振義出生在上海的一個富裕家庭。父親王文龍當(dāng)時在荷商上海保險行工作。

        王文龍的8名子女里,王振義排行第三。王文龍對子女的要求嚴(yán)格。他不允許孩子們沾染一點富家子弟的做派。

        這其中,王振義又比較與眾不同。從小,除讀書外,他很愛玩,愛踢毽子、玩彈弓,父親從不阻攔,還很鼓勵,并告訴王振義在玩和學(xué)中發(fā)現(xiàn)問題、思考問題,也因此王振義總有問不完的“為什么”。

        7歲那年,祖母不幸患上傷寒,病勢兇險,雖然請到一位滬上名醫(yī)來診治,但限于當(dāng)時的醫(yī)療水平,祖母還是未能獲得有效救治。他至今清晰記得,那時他已在思考:為什么這個病不能治呢?怎么會得這個病呢?一個接一個的問號,在王振義的心中埋下醫(yī)學(xué)的種子。

        8歲時,上海爆發(fā)“一·二八”事變,在家中就能聽見隆隆炮聲,他又拋出問題:“為什么外國人要侵略我們?”父親當(dāng)時回答,“落后就會挨打,所以一定要科學(xué)救國,好好念書,做一個對國家有用的人。”

        1942年,王振義免試直升進(jìn)入震旦大學(xué),選擇學(xué)醫(yī)。1948年從震旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院畢業(yè),獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位,因成績名列第一,留在廣慈醫(yī)院(今瑞金醫(yī)院前身)擔(dān)任住院醫(yī)師。

        分科時,王振義讓別人先選。發(fā)展得比較順利的心內(nèi)科、消化科、內(nèi)分泌科、腎內(nèi)科都被挑走了,王振義是最后一個選的,選了冷門的血液科。

        血液科彼時無人帶路,王振義就自己看書?!拔夷菚r想,血液病嘛,就看看顯微鏡,應(yīng)該不難。進(jìn)去以后一看不得了,越來越深,東西太多了?!?/p>

        白血病就是其中一道難題。

        “能看到的書太有限了?!蓖跽窳x回憶,當(dāng)時做研究的難度很大,有人去國外開會,帶點信息回來。就在如此有限的條件下,他們聽說一位以色列專家在小白鼠身上試驗成功,白血病細(xì)胞能在一定條件下發(fā)生逆轉(zhuǎn),變成正常細(xì)胞,也就是“誘導(dǎo)分化”理論。這個消息令王振義振奮。改革開放的第一年,瑞金醫(yī)院里吹起科研之風(fēng),他向醫(yī)院申請了一間只有四五平方米的實驗室,血液科的科研就從這里蹣跚起步了。

        讓細(xì)胞“改邪歸正”

        王振義的團(tuán)隊并不是第一個走到“誘導(dǎo)分化”這條道路上的。前面已經(jīng)有過好幾批了,都走進(jìn)了“死胡同”,沒找到出路。

        王振義曾了解到一種氨基酸有可能讓腫瘤“改邪歸正、誘導(dǎo)分化”。他帶著學(xué)生想辦法合成這種氨基酸,也抱了很大的希望。他的第一位研究生做的就是這個題目。結(jié)果,研究生畢業(yè)了,論文也發(fā)表了,但具體方法用在病人身上還是沒效果。

        1980年某天,王振義與同科室醫(yī)生孫關(guān)林等在上??茖W(xué)會堂聽到西班牙醫(yī)生格索瓦爾用硫雜脯氨酸(TP)使腫瘤細(xì)胞逆轉(zhuǎn)的學(xué)術(shù)報告。王振義立即投入研究,卻發(fā)現(xiàn)TP僅僅只能改變白血病細(xì)胞的一些生物學(xué)行為,卻不能使白血病細(xì)胞完全逆轉(zhuǎn)為正常細(xì)胞。

        有人說,“這條路大概就是走不通的……”但王振義始終沒有放棄。

        1983年的一天,王振義從《血液》雜志上看到,一位美國學(xué)者在體外用13-順維甲酸轉(zhuǎn)化急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)中的癌細(xì)胞并試驗成功。他去尋找這種化合物,卻發(fā)現(xiàn)當(dāng)時國內(nèi)廠家只能生產(chǎn)另一種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的全反式維甲酸(ATRA),而ATRA在臨床上原是治療皮膚類疾病的。

        體外試驗后,王振義團(tuán)隊驚喜地發(fā)現(xiàn),全反式維甲酸可以誘導(dǎo)分化急性早幼粒細(xì)胞。

        但研究結(jié)果要從實驗臺應(yīng)用到病床旁,還有不小的距離,要做臨床實踐。

        1986年,“001號”病人出現(xiàn)了。上海市兒童醫(yī)院血液科收治了一名5歲的小病人。經(jīng)過一周化療之后,孩子仍然高燒不退,還出現(xiàn)口鼻出血、血尿、肛周感染等情況。病情危急。王振義提到了自己的研究。孩子父母也同意采用這種前所未有的療法。

        令人驚喜的是,一個療程后,孩子的病情緩解了。小病人最終實現(xiàn)治愈,如今早已結(jié)婚生子。這正是“誘導(dǎo)分化”理論讓癌細(xì)胞“改邪歸正”的第一個成功案例。

        他讓學(xué)生黃萌珥走訪上海各大醫(yī)院,介紹研究成果,表示不管在哪家醫(yī)院碰到急性早幼粒細(xì)胞白血病病人,他們都可以親自上門去診治。有的醫(yī)院相信,也有人完全不信。

        那一年,他們共收集了首批24例病人接受治療,23例得到了完全緩解(另一例加用化療也緩解),完全緩解率高達(dá)90%以上,而且沒有其他合并癥。1988年,王振義將相關(guān)成果發(fā)表在國際期刊《血液》上,這篇論文先后被《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》等國際前沿學(xué)術(shù)期刊引證,還獲得了國際權(quán)威學(xué)術(shù)信息機構(gòu)ISI引文經(jīng)典獎,成為全球百年來引證率最高和最具影響的86篇論文之一。

        誘導(dǎo)分化療法在國外醫(yī)療實踐中也得到了廣泛的證明。1990年,歐洲血液病研究中心、法國巴黎第七大學(xué)附屬圣·路易醫(yī)院血液研究所、日本名古屋大學(xué)等機構(gòu)應(yīng)用王振義提供的“全反式維甲酸”治療急性早幼粒細(xì)胞白血病,均獲得了較好的療效。此后,美國、意大利、澳大利亞、古巴等國以及我國港臺地區(qū)都陸續(xù)證實了這一治療白血病方法的效果。

        白血病的上海方案

        雖然ATRA治療APL在臨床上療效獲得了肯定,但維甲酸到底是如何導(dǎo)致惡性細(xì)胞“改邪歸正”的呢?

        1987年4月,當(dāng)時的上海第二醫(yī)科大學(xué)各附屬醫(yī)院的血液科和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室共5家成員單位,在瑞金醫(yī)院聯(lián)合成立新的上海血液學(xué)研究所,王振義被選為所長。兩年間,血研所的科研團(tuán)隊證明了ATRA治療APL的機制正是通過誘導(dǎo)分化。

        1989年,瑞金醫(yī)院迎回了兩位科學(xué)家——從法國獲博士學(xué)位回國的陳竺、陳賽娟。師徒三人根據(jù)各自專長協(xié)作攻關(guān)。

        經(jīng)過幾年努力,團(tuán)隊終于系統(tǒng)地闡明了ATRA誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化的機制原理,使腫瘤誘導(dǎo)分化療法由之前純粹的臨床經(jīng)驗發(fā)展成為系統(tǒng)科學(xué)的理論體系。由此,我國白血病基礎(chǔ)研究開始跨入世界先進(jìn)行列。

        然而,王振義再次觀察到了新的現(xiàn)象——臨床上近50%的APL患者在服用ATRA后,病情穩(wěn)定了一段時間又開始復(fù)發(fā),并相繼產(chǎn)生對維甲酸的耐藥性?;颊咭坏┯辛四退幮裕婊畹南M蜁兊煤苄?。

        針對這一問題,王振義組織召開了“第二屆全國全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病會議”。要求與會各協(xié)作單位對病人作長期隨訪,研究用藥后治愈率、緩解率和死亡率,并分析死亡原因,計算生存期。經(jīng)過調(diào)查研究,最終得出結(jié)論:病人在用ATRA緩解后長期使用維持量可能會出現(xiàn)抗藥性,進(jìn)而導(dǎo)致病情復(fù)發(fā),因此ATRA不能長期使用。王振義提出新方案,即:小劑量化療(口服)+中劑量化療(靜脈)+口服維甲酸。

        此后,在得知哈爾濱醫(yī)科大學(xué)教授張亭棟使用砒霜治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的事例后,王振義團(tuán)隊與張亭棟聯(lián)合成立了攻關(guān)小組,研究砒霜(三氧化二砷)的作用機理。此后,王振義科研團(tuán)隊啟動兩藥聯(lián)合應(yīng)用治療初發(fā)APL的臨床試驗,結(jié)果表明4年無病生存率達(dá)到95%以上,獲得了成人急性白血病治療的最好療效。

        至此,急性早幼粒細(xì)胞白血病這種過去被認(rèn)為療效差、死亡率高的病成為了第一個可通過內(nèi)科療法基本治愈的成人白血病。國際血液學(xué)界特將此方案譽為“上海方案”。王振義也因此獲得國際腫瘤學(xué)界最高獎——凱特林獎。

        (摘自2020年9月10日《解放日報》,有刪節(jié))

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