李 靖，陳建軍，應(yīng) 雋，姜建平，駱 洋，俞旻皓，鐘 鳴

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胃腸外科，上海，200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院手麻科)

結(jié)直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率與死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，居所有惡性腫瘤的第5位[1]。近年，隨著新輔助化療、靶向治療、免疫治療等在臨床上的應(yīng)用，結(jié)直腸癌的治療方式呈多樣化、綜合化、個(gè)體化發(fā)展，但目前根治性手術(shù)切除仍是提高患者生存率最主要的治療手段。研究表明，結(jié)直腸癌手術(shù)圍手術(shù)期處理在病死率、耐受性及功能恢復(fù)等方面對(duì)手術(shù)治療的最終結(jié)果發(fā)揮至關(guān)重要的作用[2-3]。2001年丹麥醫(yī)生Kehlet提出加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)概念，通過圍手術(shù)期的一系列優(yōu)化措施減少機(jī)體手術(shù)應(yīng)激，達(dá)到加速康復(fù)的目的[4]，主要內(nèi)容包括：術(shù)前評(píng)估與宣教、術(shù)前腸道準(zhǔn)備改進(jìn)、優(yōu)化麻醉與鎮(zhèn)痛、微創(chuàng)手術(shù)的應(yīng)用、避免術(shù)中低體溫、早期進(jìn)食、早期離床活動(dòng)等[4-5]。研究表明，腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)中采取有效快速康復(fù)措施不但可縮短住院時(shí)間、減少術(shù)后并發(fā)癥與住院費(fèi)用，還能增加患者住院滿意度[6-7]。但P?dziwiatr等[8]、MacKay等[9]的研究指出，ERAS在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中并不能顯著縮短術(shù)后排氣時(shí)間、進(jìn)食時(shí)間及住院時(shí)間。因此，不同的研究結(jié)果差異較大，存有爭議。此外，關(guān)于ERAS與腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后炎癥介質(zhì)、營養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能的關(guān)系研究較少。因此，本研究通過回顧性分析2017年6月至2019年6月我科收治的206例腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)患者的臨床資料，比較ERAS組與非ERAS組患者的臨床資料及術(shù)后康復(fù)、免疫功能，探討ERAS對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后圍手術(shù)期康復(fù)、營養(yǎng)狀況與免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年6月至2019年6月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院收治并經(jīng)病理確診的206例腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)電子結(jié)腸鏡及病理學(xué)檢查診斷為直腸癌或結(jié)腸癌；(2)35～70歲；(3)TNM分期為Ⅰ～Ⅲ期；(4)術(shù)前營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分(NRS2002)>3分；(5)ASA評(píng)分Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前嚴(yán)重貧血、低蛋白血癥；(2)嚴(yán)重心肺功能障礙；(3)腸梗阻或穿孔等急診手術(shù)；(4)聯(lián)合臟器切除或姑息性切除；(5)病歷資料不完整。

1.2 手術(shù)方法 206例結(jié)直腸癌患者均行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)，全麻氣管插管，建立CO2氣腹，壓力維持在12 mmHg，常規(guī)5孔法行D3清掃(腸系膜下動(dòng)脈或結(jié)腸中動(dòng)脈根部結(jié)扎)，按直腸全系膜切除或完整結(jié)腸系膜切除原則施術(shù)。

1.3 圍手術(shù)期處理方法 非ERAS組患者術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后準(zhǔn)備按傳統(tǒng)方式進(jìn)行管理。ERAS組：(1)術(shù)前進(jìn)行充分的ERAS健康宣教，讓患者及家屬了解營養(yǎng)、疼痛、手術(shù)大體過程及早期下床活動(dòng)等內(nèi)容；(2)術(shù)前予以杜密克輕度緩瀉劑進(jìn)行腸道準(zhǔn)備；術(shù)前6 h開始禁食，予以飲用10%麥芽糖清溶液約400 mL至麻醉誘導(dǎo)前2 h；(3)中段胸部硬膜外麻醉與鎮(zhèn)痛；術(shù)中注意患者保溫操作，輸液進(jìn)行加溫，使用保溫毯使患者體溫維持在36～37℃，術(shù)中嚴(yán)格限制輸液量；(4)術(shù)后止痛采用非甾體抗炎藥；(5)患者術(shù)后當(dāng)日少量飲水，術(shù)后24 h開始口服少量清流質(zhì)，排氣后進(jìn)食流食并逐漸增量；(6)術(shù)后常規(guī)聯(lián)合鎮(zhèn)吐治療(胃復(fù)安+昂丹思瓊+小劑量地塞米松)；(7)患者術(shù)后早期下床活動(dòng)；(8)術(shù)后24 h內(nèi)拔除導(dǎo)尿管、腹腔引流管，特殊情況最多可延至72 h。其余同非ERAS組。

1.4 資料收集 包括患者一般資料、手術(shù)方式、術(shù)中情況、術(shù)后短期狀況，如術(shù)后首次通氣時(shí)間、腸梗阻、吻合口漏等并發(fā)癥及術(shù)后生活質(zhì)量(quality of life，QOL)總體評(píng)分等。吻合口漏的診斷方法包括：骶前引流管內(nèi)見糞汁樣物質(zhì)，腹部CT檢查證實(shí)存在盆腔膿腫或積液，并經(jīng)指檢或造影、內(nèi)鏡檢查等證實(shí)，同時(shí)合并發(fā)熱、腹膜炎、膿毒血癥等臨床感染表現(xiàn)；QOL評(píng)分包括12個(gè)方面：食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事理解與配合、自身對(duì)癌癥認(rèn)識(shí)、對(duì)治療的態(tài)度、日常生活、治療副作用、面部表情，滿分為60分，<20分為極差；21～30分為差；31～40分為一般；41～50分為較好；51～60分為良好。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床資料的比較 2017年6月至2019年6月共收集適合納入本研究的206例腹腔鏡結(jié)直腸癌患者，分為ERAS組(n=101)與非ERAS組(n=105)，兩組患者性別、BMI、腫瘤部位及術(shù)前CEA等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.2 兩組術(shù)中、術(shù)后恢復(fù)情況的比較 兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ERAS組首次排氣時(shí)間、首次排便時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間短于非ERAS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者術(shù)中、術(shù)后恢復(fù)情況的比較

2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥及30 d非計(jì)劃再入院率的比較 ERAS組共發(fā)生并發(fā)癥9例(8.91%)，其中2例合并術(shù)后感染與吻合口漏；非ERAS組共發(fā)生14例(13.33%)，其中2例合并術(shù)后感染與吻合口漏，另1例合并術(shù)后感染與腸梗阻；兩組術(shù)后住院期間并發(fā)癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ERAS組30 d非計(jì)劃再入院共3例(2例術(shù)后腸梗阻，1例術(shù)后吻合口漏)，非ERAS組共2例(術(shù)后腸梗阻、術(shù)后吻合口漏各1例)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥的比較[n(%)]

2.4 兩組術(shù)后全身營養(yǎng)狀況的比較 選取ERAS組與非ERAS組患者各20例，兩組患者資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。分別于術(shù)前及術(shù)后第1天、第3天、第5天采集空腹清晨靜脈血3 mL，檢測兩組外周血白蛋白、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)水平變化。術(shù)前ERAS組患者CRP均數(shù)為(1.91±0.32)mg/L，非ERAS組(2.29±0.37)mg/L，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.67，P=0.51)，而術(shù)后第1天、第3天、第5天，ERAS組CRP分別為(30.13±2.81)、(21.18±2.26)、(6.59±0.99)，非ERAS組CRP分別為(37.29±2.53)、(75.96±5.51)、(33.78±4.63)。結(jié)果表明，術(shù)后第1天，兩組CRP均有明顯上升，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但術(shù)后第3天ERAS組CRP下降較明顯，非ERAS組CRP則繼續(xù)上升至最高點(diǎn)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后第5天，ERAS組CRP基本降至正常水平，非ERAS組CRP有所下降，但與ERAS組相比差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1A)。而白蛋白、血紅蛋白變化(圖1B、圖1C)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后3個(gè)月QOL評(píng)分兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23),見圖1D。

表4 進(jìn)行營養(yǎng)狀況比較患者的臨床資料

2.5 兩組術(shù)后免疫系統(tǒng)功能的比較 ERAS組CD3+、CD4+、CD8+于術(shù)后第1天明顯降低，術(shù)后第3天已有回升，第5天最為明顯；而非ERAS組CD3+、CD4+、CD8+水平于術(shù)后第1天明顯降低，術(shù)后第3天仍無明顯回升，甚至CD3+、CD8+水平更低，術(shù)后第5天開始逐漸回升，這提示接受ERAS路徑的患者術(shù)后可能更早地恢復(fù)免疫功能。見圖2。

圖1 兩組術(shù)后營養(yǎng)狀況恢復(fù)指標(biāo)的變化(*P<0.05,***P<0.001)

圖2 兩組患者術(shù)后免疫功能恢復(fù)指標(biāo)的變化(*P<0.05，***P<0.001)

3 討 論

ERAS的主要基礎(chǔ)是對(duì)手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的深入認(rèn)識(shí)，采用有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的圍手術(shù)期處理的優(yōu)化措施，最大程度地緩解手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)患者生理與心理的刺激，維持術(shù)后生理功能，并加速康復(fù)。相較傳統(tǒng)手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)利于患者康復(fù)，可縮短住院時(shí)間，與ERAS理念一致[10-11]。本研究結(jié)果顯示，ERAS組較非ERAS組術(shù)后康復(fù)更好，主要表現(xiàn)在術(shù)后首次排氣時(shí)間、排便時(shí)間、住院時(shí)間短；同時(shí)，ERAS組術(shù)后免疫系統(tǒng)恢復(fù)較快，這些均利于患者的術(shù)后快速康復(fù)。

Spanjersberg等[12]的研究證實(shí)ERAS理念應(yīng)用于結(jié)直腸癌的治療中，住院時(shí)間、腸道功能恢復(fù)時(shí)間均較傳統(tǒng)治療明顯縮短。本研究中，ERAS組首次排氣時(shí)間、排便時(shí)間、住院時(shí)間短于非ERAS組，表明REAS圍手術(shù)期措施能加快患者術(shù)后胃腸道恢復(fù)，縮短住院時(shí)間。

研究表明，ERAS可通過早期活動(dòng)、圍手術(shù)期無導(dǎo)尿管等外源性感染、加快機(jī)體免疫系統(tǒng)功能恢復(fù)，從而減少術(shù)后肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染等相關(guān)并發(fā)癥[13-14]。本研究結(jié)果顯示，ERAS組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率為8.91%，非ERAS組為13.33%，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組30 d非計(jì)劃再入院率(2.97% vs.1.90%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與術(shù)后優(yōu)質(zhì)護(hù)理、患者依從性大大增加有關(guān)，也與Mcleod等關(guān)于ERAS并不增加胃癌術(shù)后并發(fā)癥的結(jié)論相一致[15]。因?yàn)镋RAS的順利完成是多方面共同努力的結(jié)果，其中外科醫(yī)師觀念的轉(zhuǎn)變最重要。雖然已有Meta分析發(fā)現(xiàn)，無論結(jié)直腸手術(shù)中引流管放置與否，患者死亡率、吻合口漏、切口感染、再手術(shù)率、其他腹腔并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]，但考慮到腹腔引流管的放置可早期發(fā)現(xiàn)吻合口漏，利于保守治療成功[17]，我科行結(jié)直腸癌手術(shù)的患者仍選擇常規(guī)放置腹腔引流管。

應(yīng)激是以交感神經(jīng)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能增強(qiáng)為主要特點(diǎn)。手術(shù)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體應(yīng)激，使機(jī)體產(chǎn)生神經(jīng)、體液及免疫功能的變化以保護(hù)機(jī)體。神經(jīng)刺激會(huì)使分解激素(糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素)升高，合成激素(胰島素)減少，同時(shí)釋放大量炎癥因子及細(xì)胞因子，從而影響外科疾病的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸[18-19]。機(jī)體抗腫瘤機(jī)制主要通過細(xì)胞免疫，T淋巴細(xì)胞數(shù)量的維持可保障術(shù)后機(jī)體抗腫瘤細(xì)胞的能力，減少術(shù)后腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，ERAS組患者圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)較小，CRP可較快恢復(fù)至術(shù)前水平；同時(shí)，ERAS組患者CD3+、CD4+、CD8+恢復(fù)也較快。這對(duì)患者圍手術(shù)期的恢復(fù)可能是有利的，而其是否降低術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高術(shù)后生存率尚需進(jìn)一步的大樣本前瞻性研究。

不論是在傳統(tǒng)外科時(shí)代抑或目前提倡減少患者應(yīng)激、加速術(shù)后康復(fù)的ERAS時(shí)代，胃腸道手術(shù)后是否需放置引流管及放置時(shí)間始終存在爭議。雖然已有多項(xiàng)Meta分析顯示，結(jié)直腸吻合術(shù)后放置腹腔引流管并不能降低吻合口漏及其他并發(fā)癥發(fā)生率，或減輕其嚴(yán)重程度[22-24],而且在ERAS指南或?qū)＜夜沧R(shí)中也推薦在擇期或限期結(jié)腸切除手術(shù)中不常規(guī)放置腹腔引流管,但臨床上確實(shí)經(jīng)常遇到左半或右半結(jié)腸切除術(shù)后患者因腹腔積液繼發(fā)感染，雖經(jīng)B超、CT定位穿刺引流仍療效不佳，甚至繼發(fā)出血、腸漏等嚴(yán)重并發(fā)癥，增加患者痛苦與醫(yī)療費(fèi)用、延長住院時(shí)間。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，腹腔引流管可將腹腔內(nèi)感染物質(zhì)排出體外，預(yù)防體內(nèi)局部積血積液、術(shù)后感染，促進(jìn)術(shù)后康復(fù)或作為觀察窗早期發(fā)現(xiàn)術(shù)后出血、腸瘺、淋巴瘺等情況，并可早期實(shí)施干預(yù)等。盡管如此，腹腔引流管也存在無法避免的弊端，如增加患者身體的不適感、精神壓力與心理負(fù)擔(dān)、腹腔刺激，延緩腸蠕動(dòng)恢復(fù)，限制患者早期下床活動(dòng)，增強(qiáng)逆行感染機(jī)會(huì)等。某些雙腔持續(xù)負(fù)壓吸引管，如管理不當(dāng)可能導(dǎo)致出血、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。鑒于我科將ERAS應(yīng)用于臨床實(shí)踐尚處于起步階段，經(jīng)驗(yàn)不足，為保障術(shù)后安全，我們選擇所有結(jié)直腸手術(shù)后均放置腹腔引流管，并將拔管時(shí)間預(yù)定在術(shù)后24 h。這是將現(xiàn)行ERAS指南及我科實(shí)際情況綜合考量后的抉擇，實(shí)際操作過程中筆者團(tuán)隊(duì)也會(huì)根據(jù)患者情況適當(dāng)延長拔管時(shí)間至48 h或72 h。筆者認(rèn)為，首先，ERAS雖然有其明顯的優(yōu)越性，但以現(xiàn)階段國內(nèi)的醫(yī)療水平并不是所有患者都適合接受ERAS路徑，仍應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行一定篩選，或針對(duì)患者情況采取不同的臨床策略處理，而不能照本宣科、機(jī)械地實(shí)施所謂的ERAS，以免導(dǎo)致不良后果。其次，是否放置腹腔引流管及放置時(shí)間，并不應(yīng)作為評(píng)判ERAS是否成功的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于手術(shù)過程較順利、時(shí)間較短、創(chuàng)面較小、出血與滲液不多、消化道吻合與創(chuàng)面漿膜化均比較滿意、無放化療或長期應(yīng)用激素類藥物等患者，在有信心可確保手術(shù)安全的前提下，可考慮不放置或盡早拔除腹腔引流管；而對(duì)于高齡、肥胖、低位直腸手術(shù)(尤其男性肥胖的低位直腸癌患者)或手術(shù)過程較困難、創(chuàng)面較大、出血與滲液較多、腸吻合不甚滿意、有長期應(yīng)用激素及術(shù)前放化療等患者，則應(yīng)考慮放置引流管，且拔管時(shí)間應(yīng)適當(dāng)延長?；颊叽嬖趥€(gè)體差異，且病情各異，手術(shù)情況也有所不同，引流管的放置及何時(shí)拔管應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化選擇，不宜千篇一律。恰當(dāng)?shù)胤胖靡骷斑m時(shí)地拔除引流，這不論是對(duì)手術(shù)患者的醫(yī)療安全抑或術(shù)后快速康復(fù)均是有益的。

總之，ERAS是繼微創(chuàng)外科后的又一次外科理念性革命，微創(chuàng)外科與ERAS理念相結(jié)合可更加充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果證實(shí)，將符合條件的擇期腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)患者納入ERAS路徑，并不增加患者圍手術(shù)期并發(fā)癥及非計(jì)劃再入院率；同時(shí)利于術(shù)后早期排氣、排便，縮短術(shù)后住院時(shí)間；能較早地恢復(fù)機(jī)體術(shù)后營養(yǎng)狀態(tài)及免疫功能，有一定的臨床推廣價(jià)值。但本研究尚存在較多不足，首先，本研究是單中心的回顧性研究，病例數(shù)量相對(duì)較少，證據(jù)級(jí)別不高。其次,本研究對(duì)于ERAS路徑中各項(xiàng)具體措施的有效性未作詳細(xì)評(píng)價(jià)，而在實(shí)際工作中，患者對(duì)ERAS路徑的依從性(或完成度)并不是完全一致的，這可能是影響圍術(shù)期安全及預(yù)后的因素之一。第三，出于臨床醫(yī)療安全的考慮及經(jīng)驗(yàn)所限，本研究未納入存在較多合并癥、全身情況相對(duì)較差或高齡的患者，這方面的數(shù)據(jù)結(jié)論尚缺乏。最后，ERAS能否降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高5年生存率，我們尚不明確，這仍需大樣本、多中心、前瞻性研究及更長時(shí)間的隨訪加以證實(shí)。