陸楊，王覓覓，賈鈺瑩，方隆基，孫帆，李永霞

作者單位：中國人民解放軍海軍安慶醫(yī)院藥劑科，安徽 安慶246003

近年來我國惡性腫瘤發(fā)生率顯著上升，2012年全國惡性腫瘤發(fā)病率為264.85/10萬，新發(fā)惡性腫瘤約為358.6萬例，因惡性腫瘤死亡人數(shù)達(dá)218.7萬［1］。臨床上惡性腫瘤治療包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療，其中化療是目前針對(duì)惡性腫瘤治療的主要方法之一，具有無可替代的作用［2］。WHO 統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）占肝病導(dǎo)致的死亡數(shù)已上升至第5 位［3］，是臨床常見的藥源性疾?。?］，抗腫瘤藥物引起的肝損傷占DILI的20%～25%［5-6］.因此，化療藥物肝損傷的防治仍是一個(gè)重要的醫(yī)學(xué)難題。臨床醫(yī)師為預(yù)防化療所致DILI 會(huì)常規(guī)給予保肝藥。但保肝藥物過度使用不僅增加了藥品毒副作用和病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能干擾化療藥的療效，此類藥物預(yù)防性應(yīng)用臨床確切療效尚有爭議［7-9］。如何避免接受化療病人預(yù)防性保肝藥物的過度使用，有待研究。本研究回顧476例化療病人，進(jìn)行多因素對(duì)比分析，以期發(fā)現(xiàn)與抗腫瘤藥物所致肝損傷的高危因素，為臨床藥師干預(yù)、指導(dǎo)我院化療病人保肝藥物的合理使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集中國人民解放軍海軍安慶醫(yī)院2018年1—12月抗腫瘤藥物致藥物性肝損傷病人476例臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已確診為腫瘤并在住院期間進(jìn)行化療；（2）住院期間使用/未使用保肝藥；（3）化療前、后均進(jìn)行肝功能檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）化療前肝功能指標(biāo)已出現(xiàn)異常；（2）在肝功能檢測之后、化療前使用具有明顯肝臟損傷藥物［10］（如抗結(jié)核藥物、非甾體類抗炎藥、抗HIV病毒藥物等）；（3）聯(lián)合使用具有明顯肝臟損傷藥物（如抗結(jié)核藥物、非甾體類抗炎藥、抗HIV病毒藥物等）；（4）化療后4 d內(nèi)進(jìn)行肝功能檢測；（5）合并肝臟其他治療（如肝臟放療、肝動(dòng)脈栓塞治療）；（6）化療藥物使用不合理。

按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選病歷分別納入對(duì)照組（未預(yù)防使用保肝藥）和治療組（預(yù)防使用保肝藥）。本研究獲得病人或其近親屬的知情同意。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法 統(tǒng)計(jì)兩組病人基本信息（性別、年齡），住院天數(shù)，藥品費(fèi)用，抗腫瘤藥物／保肝藥（包括復(fù)方甘草酸苷片、膠囊、注射液，異甘草酸鎂注射液，多烯磷脂酰膽堿注射液，還原型谷胱甘肽注射液，注射用腺苷蛋氨酸，雙環(huán)醇片）用藥品種、品種數(shù)、給藥途徑、療程等；是否有肝臟疾病，抗腫瘤藥物使用前后的部分肝功能指標(biāo)變化情況。

按照研究法中肝功能指標(biāo)記錄情況計(jì)算，依據(jù)指南［11］所規(guī)定：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3 ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2＜R＜5。其中R＝（ALT實(shí)測值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測值/ALP ULN）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用GraphPad Prism（7.0）統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以描述，t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率和百分比（%）描述，χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 治療組共納入273例，其中男149例，女124例，年齡（58.71±0.73）歲；對(duì)照組共納入203例，其中男122例，女81例，年齡（60.11±0.78）歲。兩組性別與年齡一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組平均住院天數(shù)與人均藥品費(fèi)用比較 兩組住院天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.63），治療組人均藥品費(fèi)用較對(duì)照組超538.3 元，超出比例達(dá)19.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 抗腫瘤藥物致藥物性肝損傷476例住院天數(shù)與人均藥品費(fèi)用比較/

表1 抗腫瘤藥物致藥物性肝損傷476例住院天數(shù)與人均藥品費(fèi)用比較/

例數(shù)203 273組別對(duì)照組治療組t 值P 值住院天數(shù)/d 10.78±0.34 10.64±0.29 0.310 0.630人均藥品費(fèi)用/元2 738.7±106.2 3 277±114.7 3.337 0.010

2.3 肝功能損傷發(fā)生率對(duì)比

2.3.1 總樣本比較 總樣本組中治療組與對(duì)照組肝損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組性別之間肝損傷差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 抗腫瘤藥物致藥物性肝損傷病人476例肝功能損傷發(fā)生情況比較/例

2.3.2 分層樣本比較 對(duì)年齡、合并肝臟疾病、聯(lián)合化療、連續(xù)多日化療（≥3 d）進(jìn)行分層樣本比較，對(duì)照組中高齡（A）、合并肝臟疾?。˙）、連續(xù)多日化療（≥3 d）（D）病人藥物性肝損傷發(fā)生率顯著高于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示可作為獨(dú)立高危因素進(jìn)行組間對(duì)比。選擇組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的三個(gè)獨(dú)立因素進(jìn)行多因素組合考察分析：治療組和對(duì)照組A+B、A+D、B+D二因素組較單因素肝損傷組發(fā)生率均有上升，提示高危因素引起的肝損傷具有疊加性；另外，經(jīng)預(yù)防性給予保肝藥，A+B組、A+D組、B+D組肝損傷發(fā)生率顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組A+B+D 三因素肝損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 是否預(yù)防性給予保肝藥肝功能損傷發(fā)生情況亞組比較/例

2.4 肝損傷藥物使用分析 統(tǒng)計(jì)治療組與對(duì)照組藥物性肝損傷病歷中化療藥物使用例次及占比，環(huán)磷酰胺（11）、紫杉醇（10）、氟尿嘧啶（8）是引起藥物性肝損傷頻率最高的三個(gè)藥物。見表4。

表4 藥物性肝損傷化療藥物使用例次及占比

3 討論

我國是惡性腫瘤的高發(fā)國家，近年來腫瘤發(fā)病率呈上升趨勢。臨床上化療藥物應(yīng)用十分廣泛，其不良反應(yīng)已成為腫瘤治療的常見臨床問題［12］。為預(yù)防化療藥物所致藥物性肝損傷，臨床醫(yī)師習(xí)慣性給予化療病人保肝藥，不僅會(huì)增加病人醫(yī)療負(fù)擔(dān)［8］，還可能會(huì)忽略藥物本身的副作用及聯(lián)合用藥對(duì)機(jī)體的影響［13］。

本研究在入組病歷是制定了系列排除標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于化療前肝功能指標(biāo)已出現(xiàn)異常考慮為治療性用藥；聯(lián)合應(yīng)用具有明顯肝臟損傷藥物會(huì)干擾本研究最終統(tǒng)計(jì)結(jié)果，予以排除；部分病人患有基礎(chǔ)疾病，為控制化療帶來的風(fēng)險(xiǎn)，要進(jìn)行一定時(shí)間的藥物治療，雖化療前肝功能檢測正常，如使用了肝臟毒性藥物，也會(huì)干擾化療后肝功能檢測，予以排除；化療藥物引起的肝功能損傷具有時(shí)限性，主要發(fā)生在化療5 d 后，化療與檢測間隔時(shí)間較短（≤4 d），可能帶來假陰性結(jié)果，亦予以排除；對(duì)于合并肝臟放療、肝動(dòng)脈栓塞治療病人其肝細(xì)胞均有不同程度損傷，屬治療性用藥，予以排除；化療藥物使用不合理所致肝功能損傷屬藥害事件，不屬藥品不良反應(yīng)，因此予以排除。

分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，廣泛性應(yīng)用保肝藥并不能降低化療藥引起藥物性肝損傷發(fā)生率和縮短病人住院時(shí)間，反而增加病人藥品費(fèi)用，同時(shí)也增加了潛在的藥物不良反應(yīng)及相互作用風(fēng)險(xiǎn)［14］，進(jìn)而影響病人的化療效果及預(yù)后，且遵循說明書中的劑量要求再結(jié)合病人具體情況調(diào)整用藥劑量，男性和女性之間藥物性肝損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為進(jìn)一步縮小化療引起藥物性肝損傷預(yù)防性用藥群體，尋找不同因素對(duì)藥物性肝損傷發(fā)生率的影響，先通過查閱文獻(xiàn)［5］，選出部分高危因素。通過對(duì)照組與治療組組間藥物性肝損傷發(fā)生率對(duì)比發(fā)現(xiàn)，高齡、伴肝臟疾病、化療藥連續(xù)多日使用（≥3 d）是易致藥物性肝損傷高危因素，當(dāng)病人存在以上情況時(shí)更易引起藥物性肝損傷，然而經(jīng)過預(yù)防性給予保肝藥，可降低藥物性肝損傷發(fā)生率。在聯(lián)合化療時(shí)預(yù)防性給予保肝藥并未顯著降低藥物性肝損傷發(fā)生率，可能是臨床醫(yī)生充分考慮聯(lián)合用藥帶來不良增加，在藥物劑量上有所調(diào)整，較單藥化療劑量時(shí)有所減少。表2 數(shù)據(jù)結(jié)果還顯示，各種因素之間具有疊加效應(yīng)，可進(jìn)一步增加藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，但預(yù)防性給予保肝藥后藥物性肝損傷發(fā)生率降低。另外，表2結(jié)果中A+B+D 組數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)未呈現(xiàn)疊加效應(yīng)，可能與該組樣本量較少有關(guān)，后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)?？傊?，對(duì)于無上述高危因素的病人，不建議預(yù)防性給予保肝藥；如病人存在高齡、伴肝臟疾病、化療藥連續(xù)多日使用（≥3 d）中的一種或兩種高危因素建議預(yù)防性使用保肝藥，理論上存在三種高危因素時(shí)也應(yīng)預(yù)防性使用保肝藥，但由于本研究樣本量少，未得出肯定結(jié)論，有待后續(xù)研究。

除此之外，研究者還分析化療藥物引起藥物性肝損傷頻率，如表3所示，環(huán)磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱、替吉奧、多西他賽、卡培他濱、奧沙利鉑、順鉑、奈達(dá)鉑、阿霉素在本研究中引起藥物性肝損傷例數(shù)較多，提醒臨床醫(yī)生使用這些藥物時(shí)應(yīng)格外關(guān)注其可能存在的肝臟毒性。其中，6 例因環(huán)磷酰胺+紫杉醇聯(lián)合用藥致藥物性肝損傷，提示聯(lián)合用藥時(shí)臨床醫(yī)師因充分考慮不良反應(yīng)疊加效應(yīng)，值得臨床醫(yī)生高度重視［15］。

不足之處：作為小樣本回顧性研究，為臨床僅能為臨床提供一定的參考價(jià)值，如果有條件應(yīng)該開展一些前瞻性研究，提供更高級(jí)別的證據(jù)；同時(shí)，因研究者認(rèn)知有限，研究方法可能存在一定漏洞，未充分考慮影響化療藥物引起藥物性肝損傷的主要因素，例如：腫瘤病人PS 評(píng)分、腫瘤分期、化療次數(shù)等，后續(xù)研究可繼續(xù)加入。

綜上，作為臨床藥師應(yīng)以專家共識(shí)、藥品說明書為準(zhǔn)繩，參考相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)于有爭議臨床問題通過回顧性研究或與臨床醫(yī)師一起，在不違反倫理的情況下開展一些小規(guī)模的臨床研究，為臨床醫(yī)師合理預(yù)防性使用保肝藥提供準(zhǔn)則。同時(shí)，臨床藥師應(yīng)依據(jù)準(zhǔn)則加強(qiáng)監(jiān)督保肝藥預(yù)防性使用的合理性，減少不合理使用給病人帶來的危害及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；并對(duì)是否使用保肝藥進(jìn)行評(píng)估，協(xié)助醫(yī)師做到用藥個(gè)體化，保證用藥的合理性、安全性、有效性。