田地

三位科學家因在“發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒”方面做出的貢獻而獲得2020年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。其中，哈維·阿爾特首先提出丙肝是一種新型肝炎；麥克爾·霍頓首先發(fā)現(xiàn)了導致丙肝的病毒是一種新型RNA病毒；查爾斯·賴斯則首先證明是這種病毒導致了丙肝。

丙肝病毒的發(fā)現(xiàn)

20世紀70年代，阿爾特及其團隊發(fā)現(xiàn)，相當一部分輸血后感染肝炎的病例與甲型肝炎和乙型肝炎都不一樣，表明存在一種未知的具有病毒特征的病原體。許多接受輸血的人由于這種未知的病原體感染而發(fā)展成慢性肝炎，而且通過病患的血液還會把疾病傳染給黑猩猩，后者是除了人類之外唯一易感肝炎的宿主。長期研究這種肝炎的阿爾特提出，這是一種新的、獨特的慢性病毒性肝炎，并稱其為非甲非乙型肝炎，即后來所稱的丙型肝炎。

識別引起丙肝的病毒由此成為一個重要任務。盡管當時采用了所有傳統(tǒng)的研究病毒的技術，在10多年的時間內(nèi)，丙肝病毒還是沒有被分離出來。

1989年，在美國希龍制藥公司工作的霍頓團隊承擔了分離病毒的工作?；纛D并沒有直接去分離病毒，而是根據(jù)病毒的基因序列來追蹤丙肝病毒。他從一只被感染的黑猩猩血液核酸中收集了一組DNA片段。這些片段大部分來自黑猩猩自身的基因組，但他推測其中的一些片段可能來自某種未知的病毒，即丙肝病毒。

人們?nèi)旧媳魏髸a(chǎn)生抗體。如果丙肝患者的血液中含有抗丙肝病毒抗體，就可以利用患者的血清來鑒定編碼病毒蛋白的DNA片段。如果能把這個DNA片段克隆出來，就能檢測其基因序列。經(jīng)過反復檢測和研究，霍頓團隊克隆了一個病毒。對這個克隆病毒的進一步研究表明，它來自一種新的屬于黃病毒家族的RNA病毒。此后，這一病毒被命名為丙型肝炎病毒（HCV）。

霍頓等人的研究與傳統(tǒng)的病毒發(fā)現(xiàn)程序是相反的，即首先找到丙肝抗體，然后利用抗體找出抗原及其編碼基因。也就是先發(fā)現(xiàn)基因再尋找病毒，先建立感染性的病毒全基因組克隆，然后才建立病毒的細胞培養(yǎng)方法，最后找到丙肝病毒。這種利用反向的基因克隆技術來發(fā)現(xiàn)新病毒，成為一個里程碑式的研究方式，把發(fā)現(xiàn)新病毒的工作從細胞水平帶入了分子水平。

但是，發(fā)現(xiàn)了丙肝病毒并不意味著就是這種病毒引發(fā)了不同于甲肝和乙肝的新型肝炎，需要進一步證明這種病毒可以感染人。賴斯團隊則完成了對丙肝致病的驗證，由于倫理原因，不能在人身上進行試驗，而是在黑猩猩身上得到證明。賴斯團隊把霍頓等人分離出的新型RNA病毒注射到黑猩猩的肝臟后，觀察到了與患有丙肝的人類病人相似的病理變化。同時，他們還發(fā)現(xiàn)，在丙型肝炎病毒基因組末端有一個此前未被識別的區(qū)域，懷疑該區(qū)域可能對病毒復制起重要作用。賴斯團隊也在分離的病毒樣本中觀察到遺傳變異，并推測其中一些可能會阻礙病毒復制。

丙肝藥物和疫苗的研發(fā)

今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予的是發(fā)現(xiàn)和證明引發(fā)丙肝的病原體—丙肝病毒，但是，與丙肝抗爭還需要藥物和疫苗。遺憾的是，現(xiàn)在尚無丙肝疫苗。不過，已經(jīng)研發(fā)出了針對丙肝的特效藥。

丙肝藥物和疫苗的研發(fā)一波三折，困難重重。原因在于，丙肝病毒是單股正鏈RNA，極不穩(wěn)定，復制過程中會發(fā)生拼寫錯誤，只有少數(shù)RNA病毒被完全無誤地讀取和復制。而且，RNA病毒很容易發(fā)生變異，外形也會經(jīng)常改變，這就使得針對丙肝的特效藥和疫苗很難研制。

德國科學家拉爾夫·巴滕施拉格和賴斯對丙肝病毒的結(jié)構(gòu)和復制進行了深入的研究，創(chuàng)造了一種使丙肝病毒能夠在人體細胞內(nèi)復制的實驗室培養(yǎng)方式，從而發(fā)現(xiàn)了丙肝病毒復制之謎。

美國藥物學家邁克爾·索菲亞根據(jù)丙肝病毒復制機制，研制出能夠有效抑制丙肝病毒復制的新藥，并以他的名字命名為索菲布韋（sofosbuvir）。

2012年，大名鼎鼎的吉利德科學公司收購了索菲亞所在的Pharmasset公司，使得索非布韋的研發(fā)更為順利。2013年，索非布韋獲得美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，在美國上市，該藥顯示了強大的療效，對丙肝的治愈率達到95%左右。

由于在研發(fā)治療丙肝藥物上的貢獻，巴滕施拉格、賴斯和索菲亞三人于2016年9月13日共同獲得該年度的拉斯克臨床醫(yī)學研究獎，該獎素有諾貝爾獎“風向標”之稱，但是三人中只有賴斯獲得今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

當然，研究人員也在全力研發(fā)丙肝疫苗，此次獲獎的霍頓早就表示會研發(fā)丙肝疫苗。然而，丙肝疫苗研發(fā)特別困難，因為丙肝病毒存在7種不同的基因型和多達67種亞型，基因型之間的核苷酸差異度高達30%～35%。相比而言，乙肝病毒不同基因型之間的差異僅有8%左右。因此，乙肝疫苗早早問世，而丙肝疫苗遲遲未見蹤影。

早在2012年，霍頓所在的加拿大阿爾伯塔大學就宣布，霍頓及其團隊已研發(fā)出一種丙肝疫苗?，F(xiàn)在，該疫苗已進入臨床前的后期測試階段，也許不久就有可能獲批上市。

迄今，人類抗擊肝炎的征戰(zhàn)已經(jīng)獲得了兩次諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。20世紀60年代，美國的巴魯克·塞繆爾·布倫伯格發(fā)現(xiàn)乙肝是由乙型肝炎病毒引起，從而獲得1976年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。這一發(fā)現(xiàn)也導致了乙肝診斷測試和有效疫苗的研發(fā)。

防治丙肝

丙肝與乙肝一樣是主要的肝炎，但是比起乙肝的發(fā)病人數(shù)來說，丙肝患者還是較少。目前，全球乙肝感染人數(shù)約2.57億人，而丙肝感染者約1.8億人，每年新發(fā)丙肝病例約3.5萬例。目前，病毒性肝炎主要有5種類型，分別為甲、乙、丙、丁和戊型，超過95%的肝炎患者死于慢性乙肝和丙肝，其中乙肝的死亡占大多數(shù)。

人們感染丙肝病毒后，由于沒有癥狀，也沒有較大的身體不適，所以很少有人到醫(yī)院就診。即便體檢，也沒有丙肝這一項，至多顯示轉(zhuǎn)氨酶升高，但這會被認為是疲勞等原因造成，因此容易被人所忽視。很多人感染丙肝病毒后往往得不到明確診斷，直至肝臟嚴重受損的癥狀出現(xiàn)和產(chǎn)生繼發(fā)癥狀，如肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌時，才會得到確診。因此，丙肝被稱為沉默的殺手。

對于丙肝這種沉默的殺手，首要的措施在于預防。如同艾滋病一樣，丙肝也是通過輸血或使用血液制品、共用吸毒針具、性接觸和母嬰進行傳播。工作和日常生活中的接觸，如握手、擁抱、共用餐具和水杯、共用錢幣等，不會傳播丙肝病毒。

在日常生活和醫(yī)療行為中，減少不必要的輸血，少使用血液制品，杜絕靜脈內(nèi)注射毒品，避免不潔性行為，避免共用剃刀、牙刷，在鑲牙、補牙、文身、文眉、穿耳洞、美容、修腳、美甲時嚴格消毒，注意阻斷母嬰傳播等，都會有效預防丙肝。每年體檢時，需要增加丙肝檢查項目，及早發(fā)現(xiàn)肝功能是否異常，再進行全面檢查，做到早確診、早治療。

世界衛(wèi)生大會于2016年5月通過了首份《2016—2021年全球衛(wèi)生部門病毒性肝炎戰(zhàn)略》，目標是在全球消除病毒性肝炎。全球具體目標是到2030年使病毒性肝炎新發(fā)感染人數(shù)減少90%，病毒性肝炎死亡人數(shù)減少65%。