張 靜，郭長存

近年來,熱消融包括射頻消融(RFA)和微波消融(MWA)，已逐漸成為治療小HCC的主要手段[1]。MWA作為一種局部治療HCC的微創(chuàng)手段，因其簡便、安全、高效和可重復(fù)性等特點(diǎn)越來越受到人們的關(guān)注[2]。歐洲肝病學(xué)會(huì)(European Association for the Study of the Liver，EASL)指出，MWA治療后腫瘤局部控制和患者生存方面療效肯定[3]。MWA被認(rèn)為是早期HCC非手術(shù)治療的最佳選擇。研究表明，MWA治療直徑小于5 cm的HCC與RFA治療的療效相當(dāng)[4-6]。與手術(shù)切除相比，MWA降低了HCC患者5 a無復(fù)發(fā)生存率(PFS)，但不影響5 a總生存率(OS)[7]。局部腫瘤進(jìn)展、抗病毒治療和復(fù)發(fā)治療是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。為進(jìn)一步闡明MWA術(shù)后與HCC復(fù)發(fā)和患者預(yù)后的有關(guān)因素，本研究對超聲引導(dǎo)下MWA治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者進(jìn)行了回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2013年1月～2016年12月在我院消化內(nèi)科接受MWA治療的HCC患者94例，男性74例，女性20例；年齡為18～70歲，平均年齡為55.1±9.5歲。隨訪4年以上，其中有50例患者2年內(nèi)HCC復(fù)發(fā)，44例患者2年內(nèi)未復(fù)發(fā)。所有患者均經(jīng)肝穿刺組織病理學(xué)檢查證實(shí)為HCC。腫瘤直徑為2.4±0.8cm，共有病灶111個(gè)，其中1個(gè)病灶的患者73例，2～3個(gè)病灶的患者21例。所有入組的患者滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：1)初發(fā)初治HCC患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照原發(fā)性肝癌診斷規(guī)范(2019年版)[9]；2)早期肝癌，定義為單個(gè)HCC病灶直徑≤5 cm或2～3個(gè)腫瘤，最大直徑≤3 cm；3)肝功能Child-Pugh 分級為A級或B級，凝血酶原活動(dòng)度>50%，血小板計(jì)數(shù)>40×109/L；4)無血管、膽管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；5)腫瘤位置在超聲下可見；6)術(shù)前無發(fā)熱或其他影響手術(shù)進(jìn)行的心腦血管基礎(chǔ)疾病。采用計(jì)算機(jī)斷層掃描或肝動(dòng)脈造影評估腫瘤大小，在取得患者同意后進(jìn)行HCC穿刺活檢術(shù)和MWA治療。

1.2 MWA治療 患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，超聲選點(diǎn)定位，用2%利多卡因行局部麻醉，在超聲引導(dǎo)下用14 G微波針直接刺入腫瘤預(yù)定部位，接入內(nèi)冷卻循環(huán)系統(tǒng)，功率設(shè)定為60～100 w。根據(jù)腫瘤體積及位置治療120～300 s。當(dāng)腫瘤直徑<3 cm時(shí)，于病灶中心穿刺一次，進(jìn)行整體消融；當(dāng)腫瘤直徑≥3 cm時(shí)，應(yīng)用多點(diǎn)疊加、自深至淺分段消融。在消融過程中采用超聲監(jiān)測病灶變化。在消融結(jié)束時(shí)，對針道進(jìn)行消融后再拔除微波天線，避免針道出血或腫瘤沿針道轉(zhuǎn)移。在超聲檢查證實(shí)消融范圍完全覆蓋病灶靶區(qū)，且無肝包膜下出血后，采用無菌敷貼覆蓋消融區(qū)局部。囑患者臥床休息，24 h內(nèi)加強(qiáng)生命體征的監(jiān)測。

1.3 療效評估 術(shù)后1個(gè)月，行增強(qiáng)CT或MRI檢查。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 根據(jù)MWA術(shù)后HCC復(fù)發(fā)時(shí)間的不同，將患者分為2年內(nèi)復(fù)發(fā)和2年內(nèi)未復(fù)發(fā)組。與未復(fù)發(fā)患者比，復(fù)發(fā)患者的HCC直徑較大，BCLC-B期患者的比率也較高(P<0.05)，而兩組年齡、性別、病因、肝內(nèi)腫瘤個(gè)數(shù)、肝功能Child-Pugh分級、血清AFP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組基線資料比較

2.2 超聲引導(dǎo)下微波消融術(shù)治療肝細(xì)胞癌患者影像學(xué)變化 在直徑< 3 cm的HCC患者，經(jīng)超聲引導(dǎo)下MWA治療后，腫瘤完全壞死(圖1)。

圖1 HCC患者腹部CT變化(該患者生存時(shí)間為 40個(gè)月，死于肝功能衰竭)

2.3 無復(fù)發(fā)生存時(shí)間和預(yù)后判斷 本組HCC患者1 a和2 a腫瘤復(fù)發(fā)率分別12.8%和53.2%；其中有38例單結(jié)節(jié)HCC患者腫瘤復(fù)發(fā)，12例多結(jié)節(jié)HCC患者腫瘤復(fù)發(fā)。單結(jié)節(jié)與多結(jié)節(jié)患者PFS無顯著性差異(P=0.69)；在73例腫瘤直徑≤3 cm患者中，34例HCC患者腫瘤復(fù)發(fā)，在21例腫瘤直徑>3 cm患者中，16例HCC患者腫瘤復(fù)發(fā)。因此，直徑> 3 cm的HCC患者PFS較低(P=0.005)。隨訪5年，HCC患者OS為64.9%(61/94)，其中PFS≤2年的HCC患者OS明顯低于PFS> 2年的患者(48.8%對84.1%，P<0.001)；亞組分析顯示PFS≤2年組HCC單結(jié)節(jié)或多結(jié)節(jié)、HCC≤3 cm或HCC> 3 cm的患者OS也較低(P<0.01，圖2)。但米蘭標(biāo)準(zhǔn)下不同直徑、不同結(jié)節(jié)的HCC患者5年OS相似(P>0.05)。

圖2 兩組Kaplan-Meier生存曲線比較

2.4 預(yù)后判斷 Cox回歸分析提示直徑> 3 cm(HR=0.42，95%CI:0.21～0.83,P=0.01)是HCC MWA術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2年內(nèi)HCC復(fù)發(fā)患者平均生存時(shí)間為(52.2±10.1)個(gè)月，未復(fù)發(fā)患者平均生存時(shí)間為(58.0±5.2)個(gè)月(P<0.001)；單因素和多因素分析提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)< 4.0×109/L(HR=0.38,95%CI:0.18～0.84,P=0.017)和PFS≤2年(HR=0.24,95%CI:0.10～0.56,P=0.001)影響5 a總生存率(表2)。

表2 影響5 a總體生存率的因素分析

3 討論

MWA已成為治療HCC患者的重要方法。我們發(fā)現(xiàn)HCC直徑> 3 cm患者的PFS短于直徑≤3 cm的患者。PFS> 2年的HCC患者5 a總生存率顯著長于PFS≤2年的患者。Cox回歸分析顯示腫瘤直徑> 3 cm是HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PFS≤2年和白細(xì)胞計(jì)數(shù)< 4.0×109/L是影響HCC患者5 a生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

MWA是一種安全、有效的消融方法。與射頻消融(RFA)相比，MWA可使腫瘤局部升溫更快，會(huì)產(chǎn)生更高的瘤內(nèi)溫度，從而更快、更均勻地治療多灶性疾病，導(dǎo)致更大的消融面積，并且不受組織干燥和碳化的影響[6,10-12]。盡管巴塞羅那肝癌診室(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)的建議和美國肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)的指南只提到RFA，但既往的研究也表明MWA具有與RFA相似的局部控制率和生存率[5,13 14]。對于極早期HCC(單個(gè)病灶≤2 cm，Child-Pugh A級)及單個(gè)病灶在2～3 cm無法進(jìn)行肝切除的患者，微波消融是推薦的一線治療[15]。

雖然MWA不作為HCC直徑小于5 cm的首選治療方案，但大多數(shù)研究顯示MWA治療HCC患者預(yù)后良好[16]。本研究表明腫瘤直徑>3 cm的HCC患者PFS短于直徑≤3 cm的患者，但兩組患者5年OS相似，與既往的研究結(jié)果一致。MWA的能量是從腫瘤中心的能量端向腫瘤周圍的離心傳播，距離腫瘤中心的距離越遠(yuǎn)，溫度越低[17]。微血管侵犯的發(fā)生率與腫瘤的大小和數(shù)量有關(guān)。對于直徑< 3 cm的孤立性肝癌，大約28%患者表現(xiàn)為微血管侵犯[18]。這一現(xiàn)象也解釋了直徑大于3 cm的腫瘤局部療效差，復(fù)發(fā)率高的原因。

在米蘭標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)不同直徑及不同結(jié)節(jié)的HCC患者OS相似，可能有以下幾方面的原因。首先，大部分HCC肝內(nèi)復(fù)發(fā)患者仍可以重復(fù)接受微波消融治療。對706例859個(gè)HCC ≤3.5 cm的腫瘤，初次應(yīng)用RFA治療，結(jié)果表明69.4%患者在腫瘤復(fù)發(fā)后通過重復(fù)RFA治療可恢復(fù)到無病狀態(tài)[19]。本研究中有50%以上的肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)患者仍可進(jìn)行重復(fù)MWA治療。RFA對HCC初次復(fù)發(fā)的治療具有高度的可重復(fù)性，這也表明MWA對控制HCC復(fù)發(fā)具有重要價(jià)值。其次，在本研究中有93.6%腫瘤復(fù)發(fā)患者再次進(jìn)行了MWA治療，延長了總體PFS。接受反復(fù)RFA治療的肝癌復(fù)發(fā)患者比那些臨床和腫瘤特征相似、接受反復(fù)TACE治療的患者OS更好[20]。另外，肝臟儲備功能也是和HCC患者長期生存的重要影響因素。微創(chuàng)MWA治療的患者可能受益于較多的殘余肝儲備[21]。