劉 慧，張詒鳳，郁 磊

上消化道出血為肝硬化臨床常見的并發(fā)癥之一，起病急、發(fā)展快、出血量大，發(fā)病原因為門靜脈壓力升高。出血可造成出血性休克，嚴重威脅患者生命[1]。藥物治療為肝硬化并發(fā)上消化道出血的主要臨床治療方案，生長抑素為人工合成的活性十四氨基酸肽，可通過抑制胃分泌胃酸和收縮內臟血管起到止血作用，為上消化道出血治療的一線用藥，療效確切，但仍無法完全解除患者門靜脈高壓[2]。特利加壓素為人工合成的加壓素類似物，臨床研究[3]發(fā)現，特利加壓素可特異性收縮動脈、靜脈和內臟小靜脈，控制上消化道活動性出血，從而達到止血的目的。胰高血糖素(glucagon，GCG)和一氧化氮(nitric oxide，NO)均為影響血液流變學的因素。本研究應用特利加壓素聯(lián)合生長抑素治療肝硬化并發(fā)上消化道出血患者，觀察了療效及血清GCG和NO水平的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年5月～2019年7月我院消化內科收治的乙型肝炎肝硬化并發(fā)上消化道出血患者104例，男62例，女42例；年齡37～74歲，平均年齡為(57.6±5.1)歲；肝功能 Child分級 A級4例，B級60例，C級40例；病程2～11年，平均(5.2±1.91)年。符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》[4]的診斷標準。排除標準：①入組前1月內使用過止血藥物或行內鏡下止血者；②合并自身免疫性疾病、營養(yǎng)不良等導致免疫系統(tǒng)功能不全者；③既往有肝臟手術史[5]；④合并消化性潰瘍、穿孔等可能導致消化道出血疾者⑤合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病。采用隨機數字表法將患者分成觀察組52例和對照組52例，兩組性別、年齡、肝功能 Child分級和病程等一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已經獲得我院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組患者護肝、補液和預防感染等常規(guī)治療，囑患者禁食水。在對照組，給予生長抑素(揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字 H20066708)250 μg 靜脈注射后，再以25 μg·h-1持續(xù)靜脈泵入；在觀察組，在對照組治療的基礎上給予特利加壓素(深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20093804)2 mg靜脈注射，再以1 mg靜脈注射，1次/4 h。兩組均持續(xù)治療3 d。

1.3 檢測指標 使用全自動生化分析儀(BS-380型，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)及其配套試劑測定血生化指標；采用免疫散射比濁法檢測血清高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平(深圳市錦瑞生物科技有限公司)；采用化學發(fā)光法檢測血清皮質醇(cortisol，COR)水平(廈門市波生生物技術有限公司)；采用化學發(fā)光免疫分析法檢測血清GCG水平；采用間接比色法檢測血清NO水平(福建福緣生物科技有限公司)；使用Apsaras US-8型彩色多普勒超聲系統(tǒng)檢測門靜脈血流、脾靜脈血流、門靜脈內徑和脾靜脈內徑。

1.4 療效判定 根據《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》[4]將療效分為顯效：用藥 72 h 內嘔血、黑便等癥狀消失，生命體征恢復平穩(wěn)，胃液中無血跡；有效：用藥 72 h 內嘔血和便血明顯好轉，生命體征較平穩(wěn)，胃液中無血跡或略帶血跡；無效：用藥72 h 后出血仍未控制，生命體征不穩(wěn)定，胃液中有紅色液體。

2 結果

2.1 兩組療效比較 觀察組止血指標和出血控制率顯著優(yōu)于或高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1、表2)；觀察組死亡3例(5.8%)，對照組死亡11例(21.2%，P<0.05)。

表1 兩組止血指標比較

表2 兩組療效[n(%)]比較

2.2 兩組血常規(guī)指標變化的比較 治療后，觀察組外周血血紅蛋白、血細胞比容和血小板計數顯著高于對照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組血液指標比較

2.3 兩組門靜脈指標比較 在止血后經超聲檢查，發(fā)現觀察組門靜脈血流和脾靜脈血流均顯著慢于對照組，門靜脈內徑和脾靜脈內徑均顯著小于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組門靜脈指標比較

2.4 兩組血清應激指標比較 治療后，觀察組血清應激指標均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表5)。

表5 兩組血清應激指標比較

3 討論

肝硬化門靜脈高壓癥可導致食管胃底靜脈曲張破裂出血[7]。雖然研究[8，9]顯示消化內鏡下止血快速有效，但對醫(yī)院設備和醫(yī)師技術要求均較高。流行病學研究[10]發(fā)現，我國肝硬化患者并發(fā)上消化道出血多為輕中度出血，藥物治療也可取得較好的治療效果。生長抑素可減少胃酸和胃泌素的分泌，避免高酸性的胃液侵蝕出血部位的潰瘍面，同時控制多種血管活性物質的分泌，控制內臟血流[11]。特利加壓素為高效血管收縮劑，可特異性收縮內臟血管平滑肌，強效降低血流量，從而控制消化道出血[12]。

既往研究[13]顯示，肝硬化并發(fā)上消化道出血發(fā)生時，可導致肝臟合成hs-CRP，并激活人體應激反應，使得COR分泌增加。肝硬化患者肝組織內NO表達減少，外周血NO 水平上升，而NO 具有擴張血管、提高血流量的作用，可促進肝硬化上消化出血病情進展[14]。研究[15]顯示肝硬化患者GCG分泌增加，不僅可增強肝臟的糖異生作用，還可擴張內臟血管及增加門靜脈血流量，并增加側支循環(huán)進入食管胃底靜脈，增加出血風險。生長抑素可升高胃內 pH 值，極大減輕出血部位酸腐蝕作用，抑制機體炎癥反應及應激作用，同時直接抑制胰腺分泌GCG，降低內臟血流[16]。特利加壓素被水解后可產生持續(xù)性低水平的賴氨加壓素，可減少內臟血供，減輕上消化道血管破裂處血管壓力，抑制出血，避免持續(xù)出血刺激hs-CRP和COR釋放，抑制機體炎癥免疫反應，改善機體微循環(huán)。目前，特利加壓素對NO 和GCG的作用機制尚未明確，但研究[17]顯示肝硬化患者血清NO水平上升主要由 L-精氨酸經誘導型一氧化氮合酶作用生成，而L-精氨酸經誘導型一氧化氮合酶可受到多種炎性因子作用，促進NO表達，而GCG釋放增加可受出血損傷刺激和應激性高代謝環(huán)境影響，推測特利加壓素可通過抑制機體炎癥和應激反應，控制GCG分泌。

門靜脈高壓為肝硬化的最常見的表現，也是上消化道出血的主要原因。因此，控制門靜脈高壓也是治療肝硬化并發(fā)上消化道出血的重點[18，19]。生長抑素能提高胃內pH 值，有利于血小板聚集及抑制胃蛋白酶原的激活，促進胃內止血，而特利加壓素在此基礎上通過減少側支循環(huán)血流量、控制肝臟血流量，降低肝靜脈壓力梯度，止血速度和效果均優(yōu)于對照組。因此觀察組患者治療后止血時間縮短，病死率降低。