李翠如，武 麗，平采艷，周紅霞，蔡志剛

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)是指人體腹腔內(nèi)在無(wú)感染原發(fā)灶、與外界無(wú)相通損傷的情況下出現(xiàn)的腹膜炎[1-3]。SBP是失代償期肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一，住院肝硬化患者并發(fā)SBP的發(fā)生率可達(dá)8%～30%[4，5]。SBP能夠引起肝硬化患者出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥，加重患者病情，進(jìn)而腹水難以消退，還可誘發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征等，導(dǎo)致脫水和水電解質(zhì)紊亂等，病情兇險(xiǎn)，病情可發(fā)展為感染性休克、多臟器功能衰竭，危及生命，病死率較高[6-8]。目前，研究認(rèn)為早期及時(shí)給予抗生素治療是控制SBP感染的重要方法。然而，長(zhǎng)期大劑量使用抗生素會(huì)導(dǎo)致不同程度的腸道菌群失調(diào)，引起耐藥菌和真菌等二重感染。微生態(tài)制劑在臨床上主要用于預(yù)防及治療各種原因引起的腸道菌群失調(diào)，以及由于菌群失調(diào)所致的急慢性腸炎、腹瀉、便秘和消化不良等，也可用于急慢性肝炎、肝硬化和肝癌等患者的輔助治療，并試用于治療霉菌感染[9，10]。本臨床研究選擇我院收治的肝硬化并發(fā)SBP患者，觀察了應(yīng)用微生態(tài)制劑治療后患者腹水情況、血生化指標(biāo)、尿乳果糖/甘露醇(lactulose/mannitol，L/M)比值、細(xì)胞因子和內(nèi)毒素等的變化，為肝硬化并發(fā)SBP患者的治療提供方法和經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2014年12月～2018年6月我院收治的乙型肝炎肝硬化并發(fā)SBP患者68例，男性40例，女性28例；平均年齡為(44.2±9.2)歲。乙型肝炎肝硬化診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。SBP的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》的標(biāo)準(zhǔn)[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性腹膜炎、近期有抗生素使用史、伴有肝功能衰竭、肝惡性腫瘤或真菌感染、并發(fā)其他器官或部位感染。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署紙質(zhì)知情同意書。

1.2 治療方法 隨機(jī)將患者分為對(duì)照組34例和觀察組34例。在對(duì)照組，給予喹諾酮類聯(lián)合第三代頭孢菌素類藥物治療；觀察組患者在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上再聯(lián)合應(yīng)用微生態(tài)制劑【雙歧桿菌三聯(lián)活菌散(培菲康膠囊)，上海信宜藥廠公司】2片口服，3次/d，治療觀察4 w。

1.3 臨床資料的收集 記錄肝功能、凝血功能、尿L/M比值、血清細(xì)胞因子和內(nèi)毒素水平。使用日本奧林巴斯公司AU5800系列全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定降鈣素原(PCT)；使用高效液相色譜儀(美國(guó)Thermo Fisher公司)和示差折光檢測(cè)器(德國(guó)Schambeck SFD所)按標(biāo)準(zhǔn)操作檢測(cè)尿L和M，并計(jì)算L/M比值；采用ELISA法測(cè)定血清IL-10、TNF-α和內(nèi)毒素，試劑盒購(gòu)自瑞士羅氏公司或南京伯斯金生物科技公司。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 在治療結(jié)束時(shí)，觀察組腹圍、腹水白細(xì)胞和血清PCT水平顯著低于對(duì)照組，而24 h尿量顯著多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 在治療結(jié)束時(shí)，觀察組血清ALT、AST和TBIL水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組尿L/M比值及血清細(xì)胞因子和內(nèi)毒素水平比較 在治療結(jié)束時(shí)，觀察組尿L/M比值、及血清TNF-α和內(nèi)毒素水平顯著低于對(duì)照組，而血清IL-10水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組尿L/M比值及血清細(xì)胞因子和內(nèi)毒素水平比較

3 討論

SBP是失代償期肝硬化最常見的并發(fā)癥之一。肝硬化患者易出現(xiàn)SBP。SBP能夠增加肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，積極防治肝硬化并發(fā)SBP對(duì)于挽救患者生命極為重要[13]。健康人體內(nèi)正常存在的各種菌群關(guān)系是平衡的，但由于環(huán)境條件、年齡、生理狀態(tài)的改變，亦或是抗生素的應(yīng)用、輻射等原因，機(jī)體微生態(tài)平衡都有可能被打破。微生態(tài)平衡的破壞就會(huì)引起微生態(tài)失調(diào)，包括菌群種類的失調(diào)、菌量失調(diào)和定位轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致宿主出現(xiàn)便秘、急慢性腹瀉、腸胃炎、腸功能紊亂以及外來(lái)菌感染等疾病，長(zhǎng)期菌群失調(diào)還可導(dǎo)致宿主產(chǎn)生各種疾病或促進(jìn)衰老[14，15]。研究表明肝硬化患者存在腸道菌群失調(diào)[16]。肝硬化患者腸道菌群失調(diào)的主要表現(xiàn)為結(jié)腸菌群中細(xì)菌的總數(shù)增多，特別是某些G-桿菌顯著增多，例如大腸桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等，而正常結(jié)腸內(nèi)占優(yōu)勢(shì)的厭氧菌，如雙歧桿菌、真桿菌、擬桿菌數(shù)量顯著減少。此外，正常位于結(jié)腸內(nèi)及小腸下段的某些菌種上行定居及繁衍，如結(jié)腸型細(xì)菌擬桿菌、銅綠假單抱菌、梭菌上行至回腸內(nèi)定居生長(zhǎng)，回腸內(nèi)原稀少的糞鏈球菌除大量繁殖外，并上行定居于空腸和十二指腸內(nèi)[17，18]。肝硬化患者腸道菌群失調(diào)與以下原因有關(guān)：肝硬化形成門脈高壓癥導(dǎo)致胃腸道淤血及組織水腫，從而導(dǎo)致腸腔內(nèi)環(huán)境的改變；腸蠕動(dòng)減慢延遲微絨毛損害，降低腸道的清除能力，提供過(guò)路菌接觸粘附粘膜的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)而發(fā)生腸道菌群失調(diào)；腸黏膜內(nèi)的pH值下降，腸腔內(nèi)的pH上升，使細(xì)菌生長(zhǎng)受到影響[19，20]?？傊?，由于腸腔內(nèi)的微生態(tài)環(huán)境遭到破壞，引起腸道菌群紊亂或細(xì)菌比例失調(diào)。

本研究比較治療前后觀察組和對(duì)照組肝功能指標(biāo)、凝血指標(biāo)變化情況，發(fā)現(xiàn)差異顯著，提示對(duì)肝硬化并發(fā)SBP患者進(jìn)行微生態(tài)制劑治療后，效果明顯。尿L/M比值是反映腸道通透性的有效指標(biāo)，已在多項(xiàng)研究中進(jìn)行了報(bào)道[21，22]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組和對(duì)照組患者尿L/M比值顯著減低，提示肝硬化并發(fā)SBP患者體內(nèi)腸道通透性發(fā)生了明顯的變化。IL-10、TNF-α的異常表達(dá)能夠影響到下游炎癥信號(hào)通路如Rho激酶的表達(dá)。當(dāng)IL-10和TNF-α被激活后能廣泛促進(jìn)機(jī)體激發(fā)腹腔感染或發(fā)生敗血癥。腸道細(xì)菌在機(jī)體代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素。在患者腸道屏障具備良好功能的情況下，細(xì)菌及其內(nèi)毒素均無(wú)法進(jìn)入血液循環(huán)，內(nèi)毒素水平會(huì)在較低的水平。肝硬化并發(fā)SBP患者腸粘膜屏障功能通常受到了不同程度的損傷，腸道通透性增加，內(nèi)毒素水平顯著上升。內(nèi)毒素能夠促進(jìn)毒性蛋白顆粒對(duì)腹膜上皮細(xì)胞的凋亡作用，加劇細(xì)胞的炎癥性損傷。本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組血清內(nèi)毒素水平無(wú)論與治療前還是治療后對(duì)照組相比較，內(nèi)毒素水平均顯著下降，表明微生態(tài)治療有助于改善患者黏膜的通透性。

綜合以上闡述，我們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用微生態(tài)制劑治療肝硬化并發(fā)SBP患者能夠有效促進(jìn)腹水消退、保護(hù)肝臟功能、調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子表達(dá)、減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生，改善腸黏膜通透性，臨床應(yīng)用價(jià)值肯定。