關(guān)萬濤，康福新，林 維，林宏云，黎仕煥

慢加急性乙型肝炎肝衰竭(HBV-ACLF)為在慢性乙型肝炎病理基礎(chǔ)上發(fā)生急性肝臟功能失代償，在所有肝衰竭患者中占比高達80%，病情進展迅速且并發(fā)癥多，病死率高，預(yù)后差[1，2]。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是嚴(yán)重肝病尤其是終末期肝病常見的并發(fā)癥，指突發(fā)(24 h)或持續(xù)(1～7 d 內(nèi))發(fā)生的腎功能突然下降。目前，臨床上尚無治療AKI的特效藥物[3]。血漿置換(plasma exchange，PE)為治療肝衰竭的常用方法，在清除大分子和與蛋白結(jié)合的毒性物質(zhì)方面具有優(yōu)勢，可快速降低血清膽紅素水平，但對小分子溶質(zhì)的清除率不高[4]。近年來，隨著重癥醫(yī)學(xué)理論及技術(shù)的進步，持續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)作為腎臟替代治療技術(shù)在慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發(fā)AKI患者救治過程中逐漸得到應(yīng)用。該技術(shù)可吸附血漿中的毒性小分子，減輕其對肝、腎等臟器的損傷。本研究采取CRRT聯(lián)合PE治療了慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發(fā)AKI患者，觀察了短期病死率情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年10月～2019年11月我院重癥醫(yī)學(xué)科救治的慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發(fā)AKI患者65例，男45例，女20例；年齡40～74歲，平均年齡為(51.6±4.7)歲。終末期肝病模型(MELD)評分為27～37分，平均為(32.6±1.8)分；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為20.2～26.5 kg/m2，平均為(23.4±2.1)kg/m2。符合《肝衰竭診治指南》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合《肝硬化患者急性腎損傷的診斷與管理》[6]中有關(guān)AKI的診斷定義：48 h內(nèi)血肌酐升高≥26.5 μmoL/L，或已知或推測腎損傷前7 d 內(nèi)血肌酐水平≥150%基線水平。具有乙型肝炎病史，心肺功能和凝血功能正常，無肝腎腫瘤或血液系統(tǒng)疾病史，住院時間>24 h，無精神疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴肝性腦病、消化道出血、膽管瘺等其他肝膽病變導(dǎo)致的肝衰竭者；②伴有嚴(yán)重感染、營養(yǎng)不良等影響機體免疫系統(tǒng)功能者；③原有肝臟手術(shù)史者。將患者分成兩組，分別接受CRRT聯(lián)合PE治療35例和單純接受PE治療30例，兩組性別、年齡、BMI和MELD評分等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已經(jīng)獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組均行退黃、護肝、降酶、抗病毒、抗感染和給予人血白蛋白支持治療等常規(guī)內(nèi)科綜合治療，保持血壓平穩(wěn)。在進行PE治療時，常規(guī)給予鹽酸異丙嗪注射液(遼寧新高制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21024243)25 mg 肌內(nèi)注射，預(yù)防過敏反應(yīng)。經(jīng)股靜脈或頸內(nèi)靜脈建立血管通路。使用PlasautoIQ-21型血液凈化裝置及其配套治療管路(日本旭化成)和Plasma-OP08膜型血漿分離器，血液泵速度設(shè)置為80～100 mL/min，血漿分離速度設(shè)定為 24～30 mL/min。根據(jù)個體體質(zhì)量，設(shè)定治療用血漿量，一般為1000～2000 mL；在血漿置換治療后，進行CRRT 治療8 h。使用Prisma Flex型床邊血濾機(金寶)，治療前用 0.9% 氯化鈉注射液 3 000 mL 加入肝素鈉 50 mg預(yù)沖儀器，選擇連續(xù)靜-靜脈血液濾過模式，血流速度設(shè)定為150 mL/min。應(yīng)用肝素首劑1000～1500 U，維持劑量為 5～10 U.kg-1.h-1，應(yīng)用成品血液濾過置換液(華仁藥業(yè)股份有限公司)，起始處方治療劑量為25 mL.kg-1.h-1。根據(jù)患者體質(zhì)量和病情情況，調(diào)節(jié)置換速度，不超過2 500 mL.h-1，超濾劑量為25～35 mL·kg-1·h-1。

1.3 檢測指標(biāo) 觀察治療28 d和90 d生存率[7]。

1.4 模型評分 計算估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)= 175×sCr-1.234×年齡-0.179(女性×0.79)、肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)/72×sCr(mg/dl)(女性×0.85)和聯(lián)合鈉的終末期肝病模型(model for end-stage liver disease-Na，MELD-Na)=3.8ln【TBIL(mg/dl)】+11.2 ln(INR)+9.6 ln[sCr(mg/dl)]+6.4+1.59×(135-Na+)。

2 結(jié)果

2.1兩組28 d和90 d生存率比較 聯(lián)合組患者90 d生存率顯著高于PE組(P<0.05，表1)。在90 d，聯(lián)合組死亡16例，其中死于AKI 6例(37.5%)，死于肝性腦病5例(31.3%)，死于感染性休克2例(12.5%)，死于多臟器衰竭2例(12.5%)，死于消化道出血1例(6.3%)；PE組死亡23例，其中死于AKI 9例(39.1%)，死于肝性腦病6例(26.1%)，死于感染性休克4例(17.4%)，死于多臟器衰竭2例(8.7%)，死于消化道出血2例(8.6%)。

表1 兩組生存率[n(%)]比較

2.2 兩組血清肝功能指標(biāo)比較 在治療90 d，聯(lián)合組生存患者血清TBIL水平顯著低于PE組(P<0.05，表2)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組eGFR、Ccr和MELD-Na比較 在治療28 d，聯(lián)合組eGFR和Ccr均顯著高于PE組，而MELD-Na顯著低于PE組(P<0.05)；在治療90 d，兩組生存者eGFR、Ccr和MELD-Na均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組eGFR、Ccr和MELD-Na水平比較

3 討論

慢加急性乙型肝炎肝衰竭為以肝功能障礙、腹腔積液、炎癥/免疫功能紊亂以及細菌感染等為主要表現(xiàn)的一系列臨床癥候群，其中腹腔積液可降低腎臟有效血容量，炎癥/免疫功能紊亂以及細菌感染可產(chǎn)生大量直接攻擊腎臟細胞的炎癥因子，使得慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者并發(fā)AKI[8，9]。血液凈化技術(shù)為慢加急性乙型肝炎肝衰竭的有效體外支持治療方案，可通過體外機械、物理和生物裝置，去除血液中的代謝廢物、細菌內(nèi)毒素等物質(zhì)。研究[10]顯示PE為目前救治肝衰竭應(yīng)用最為廣泛的基礎(chǔ)型非生物型人工肝，可通過直接置換血漿，有效清除膽紅素、芳香族氨基酸等大分子物質(zhì)。CRRT則采用高通透性、生物相容性好的濾器對血液進行過濾，可有效去除其中的水溶性成分，進而穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。不同血液清除治療方案各具優(yōu)勢。有研究[11]認為聯(lián)合應(yīng)用各種技術(shù)可提高治療效果，但目前PE與CRRT聯(lián)合治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發(fā)AKI患者尚需更多的觀察。

PE可置換慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發(fā)AKI患者血漿，通過過濾等方式將血漿和細胞組分分開，然后直接舍棄血漿部分，同時以新鮮血漿回輸體內(nèi)。研究[12-14]顯示PE能迅速清除膽酸、膽紅素、內(nèi)毒素等引起肝臟衰竭的物質(zhì)，但對小分子物質(zhì)的去除效果不理想，難以減輕腎臟負擔(dān)，對改善慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發(fā)AKI患者病情效果有限。CRRT則在建立血管通路后利用泵作為體外循環(huán)的驅(qū)動力，通過對流和彌散原理同時清除大、中、小分子溶質(zhì)，保持水和電解質(zhì)及酸堿平衡，提高清除效率，進一步降低膽紅素、氨、酚、硫醇等導(dǎo)致肝損傷的毒素含量[15]。CRRT還可充分剔除血液中的炎癥因子、內(nèi)毒素等促炎介質(zhì)，抑制炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的凝血功能紊亂，改善機體的血液循環(huán)障礙。此外，研究[16]顯示在CRRT治療過程中患者體內(nèi)血液流速大大低于血液透析速度，在暫時替代腎臟代謝和排泄功能的同時可維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定，避免循環(huán)功能障礙。

MELD-Na為系統(tǒng)評價肝衰竭患者肝臟功能的模型，可有效評價慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發(fā)AKI患者肝臟功能損傷情況及預(yù)后。研究[17，18]顯示腎損傷患者表現(xiàn)出進行性腎臟結(jié)構(gòu)的破壞，而eGFR和Ccr可有效反映機體的腎功能狀態(tài)。本研究在治療后28 d，聯(lián)合組eGFR和Ccr指標(biāo)均顯著高于PE組，而MELD-Na低于PE組，但在治療90 d后兩組生存者指標(biāo)差異無顯著性，說明CRRT聯(lián)合PE治療可短期有效緩解慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發(fā)AKI患者肝損傷及腎臟損傷，分析原因為在排除死亡患者后，生存患者肝腎功能損傷均得到控制。研究[19]表明腎髓質(zhì)對缺血缺氧極為敏感，CRRT作為腎臟替代治療方案，在PE進行肝臟替代治療清除膽紅素等肝臟代謝毒素的基礎(chǔ)上，持續(xù)凈化血液組分，可抑制腎臟炎性損傷所致的血管痙攣，提高腎臟血液灌注，促進腎功能恢復(fù)[20]。CRRT聯(lián)合PE可通過改善患者肝腎代謝功能，迅速降低黃疸等指標(biāo)，進而控制患者病情進展，改善了預(yù)后。因此，本研究聯(lián)合組患者90 d生存率顯著高于PE組。值得注意的是，本研究為回顧性分析，慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發(fā)AKI患者病情危重且復(fù)雜，患者治療負擔(dān)也不盡相同，臨床應(yīng)根據(jù)患者個體情況應(yīng)用血液凈化技術(shù)，CRRT聯(lián)合PE對慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發(fā)AKI患者的臨床應(yīng)用價值有待大樣本臨床試驗予以進一步證實。

綜上所述，CRRT聯(lián)合PE治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發(fā)AKI患者可提高短期生存率，可能與保護了患者肝腎功能有關(guān)，值得臨床進一步研究論證。