陳實 李承紅

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種慢性非特異性炎癥性疾病，反復炎癥刺激和氧化應激反應可導致肺損傷[1]，目前認為有多種炎癥介質(zhì)參與COPD氣道炎癥發(fā)生發(fā)展的過程，這些炎癥因子破壞肺的結(jié)構(gòu)并促進炎癥反應和免疫應答，最終引起肺泡壁破壞，甚至導致肺纖維化。涎液化糖鏈蛋白(KL)-6主要表達于Ⅱ型肺泡上皮細胞，當肺泡上皮損傷時,Ⅱ型肺泡上皮細胞增生，KL-6水平增加，故認為該指標可能是一種可衡量肺組織損傷的特異性炎癥介質(zhì)。本研究通過檢測COPD患者血清KL-6水平，探討其與COPD相關的氣道炎癥指標及病情嚴重程度之間的關系，進一步了解其參與COPD發(fā)病的可能機制。

對象與方法

1.對象：隨機納入2017年4月～2018年9月于我院確診為COPD的患者200例，其中急性加重期患者100例(急性加重期組)，穩(wěn)定期患者100例(穩(wěn)定期組)，另隨機選擇同期于我院體檢的健康體檢者80例作為對照組。其中急性加重期組男54例，女46例，年齡53～72歲，平均年齡(60.85±6.39)歲，病程5.21～10.80年，平均病程(8.93±0.97)年；穩(wěn)定期組男48例，女52例，年齡54～76歲，平均年齡(61.16±6.51)歲，病程3.73～12.42年，平均病程(9.12±1.19)年；對照組男40例，女40例，年齡50～71歲，平均年齡(60.92±6.43)歲，3組受試者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，急性加重期組和穩(wěn)定期組患者病程比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準：所有COPD患者均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》中關于COPD的診斷標準[1]。排除標準：(1)合并肺部感染、間質(zhì)性肺病、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺結(jié)核、糖尿病、血管性疾病、結(jié)締組織疾病、腫瘤、精神疾??；(2)近期全身使用皮質(zhì)類固醇、性激素等藥物。根據(jù)第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預測值的百分比(FEV1%pred)進行COPD全球倡議(GOLD)分級，其中GOLD 1級(FEV1%pred≥80%)42例、GOLD 2級(50%≤FEV1%pred≤79%)74例、GOLD 3級(30%≤FEV1%pred≤49%)62例、GOLD 4級(FEV1%pred<30%)22例。本研究通過我院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意。

2.方法

(1)COPD評估測試(CAT)評分：急性加重組患者于入院當天進行CAT評分，穩(wěn)定期組患者于門診就診時進行CAT評分。由課題組專人采用CAT問卷進行評估。CAT評分為COPD綜合性評分，CAT問卷共包括8個問題，通過評估咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、情緒及活動能力觀察COPD對患者的影響，患者根據(jù)自身情況對每個問題作出相應評分(0～5分)，總分為0～40分，0～10分為輕微影響，11～20分為中度影響，21～30分為嚴重影響，31～40分為非常嚴重影響。

(2)血清KL-6和炎癥介質(zhì)水平檢測：急性加重組患者于入院第2天清晨、穩(wěn)定期組患者預約時間、對照組受試者于體檢時空腹抽血檢測血清KL-6和炎癥介質(zhì)[白細胞介素(IL)-8、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、內(nèi)皮素(ET)-1、超氧化物岐化酶(SOD)]水平，均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)進行檢測。

(3)肺功能檢查:3組受試者均采用德國耶格肺功能測試儀檢測肺功能，記錄吸入支氣管擴張劑后FEV1%pred、FEV1/用力肺活量(FVC)、肺活量(VC)、一氧化碳彌散量(DLCO)，每位受試者均重復≥3 次，選用圖形及數(shù)據(jù)最好的1次作為最終結(jié)果，以減少數(shù)據(jù)誤差，提高準確性。

結(jié) 果

1.急性加重期組、穩(wěn)定期組及對照組受試者血清KL-6和炎癥介質(zhì)水平比較：3組受試者血清KL-6、IL-8、TNF-α、ET-1及SOD水平比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而3組受試者血清IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其中穩(wěn)定期組和急性加重期組血清KL-6、IL-8、IL-6、TNF-α、ET-1水平均高于對照組，血清SOD水平低于對照組，急性加重組血清KL-6、IL-8、TNF-α、ET-1水平均高于穩(wěn)定期組，血清SOD水平低于穩(wěn)定期組(P<0.05)，而急性加重期組和穩(wěn)定期組血清IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 急性加重期組、穩(wěn)定期組及對照組受試者血清KL-6和炎癥介質(zhì)水平比較

2.不同嚴重程度COPD患者血清KL-6和炎癥介質(zhì)水平比較：GOLD 1級組、GOLD 2級組、GOLD 3級組、GOLD 4級組患者血清KL-6、IL-8、ET-1及SOD水平比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且隨著GOLD分級的增加，血清KL-6、IL-8、ET-1水平均逐漸升高，血清SOD水平逐漸降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而4組患者血清IL-6、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但在GOLD 1～3級患者中，隨著GOLD分級增加，血清IL-6水平逐漸升高(P<0.05)，GOLD 3級組和GOLD 4級組血清IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；在GOLD 2～4級患者中，隨著GOLD分級增加，血TNF-α水平逐漸升高(P<0.05)，GOLD 1級組和GOLD 2級組血清TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同嚴重程度COPD患者血清KL-6和炎癥介質(zhì)水平比較

3.COPD患者血清KL-6水平與其他炎癥介質(zhì)的相關性：Spearman相關分析結(jié)果顯示，COPD患者血清KL-6水平與IL-8、IL-6、TNF-α、ET-1、SOD水平均呈正相關(r=0.81，P<0.001；r=0.77，P<0.001；r=0.65，P=0.013；r=0.45，P=0.019；r=0.48，P=0.022)。

4.COPD患者血清KL-6水平與肺功能、CAT評分的相關性：Spearman相關分析結(jié)果顯示，COPD患者血清KL-6水平與DLCO呈負相關(r=-0．81，P<0.001)，與CAT評分呈正相關(r=0.66，P<0.001)，但與FEV1(r=0.37，P=0.613)、FVC(r=0.25，P=0.881)及FEV1/FVC(r=0.31，P=0.734)均無相關性。

討 論

我國最新的COPD流行病學研究結(jié)果顯示，COPD的患病率高達8.6%，且隨年齡增高，患病率越高，全國總患病人數(shù)為9 990萬[2]。目前認為有多種炎癥因子參與COPD氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展，已經(jīng)證實的包括IL-8、IL-6、TNF-α等[3]。本研究結(jié)果顯示，COPD患者血清IL-8、IL-6、TNF-α水平明顯高于健康對照者。同時也有研究發(fā)現(xiàn)上述炎癥因子可破壞肺組織結(jié)構(gòu)，使COPD患者氣道黏膜中大量炎癥細胞特別是中性粒細胞聚集、浸潤，促進炎癥反應和免疫應答，使肺臟反復出現(xiàn)損傷修復，最終引起肺泡壁的破壞和肺纖維化[4]。與此同時，存在于炎癥反應各個靶點的氧化應激反應又通過氧化物導致肺損傷。有研究表明，SOD通過催化氧自由基歧化生成過氧化氫，清除氧自由基，SOD活力高低一定程度上可反映COPD患者的抗氧化能力[5]。本研究結(jié)果顯示，COPD患者血清SOD水平明顯降低，且與病情嚴重程度有關。當氧化應激和炎癥反應等多種病理因素作用于肺臟時，內(nèi)皮細胞產(chǎn)生急性應激，ET-1分泌增多，引起血管增生、重塑、舒縮功能障礙，導致內(nèi)皮細胞損傷，從而增加肺泡毛細血管壁的滲透性[6]。本研究結(jié)果顯示，COPD患者血清ET-1水平明顯升高，且隨著病情加重而逐漸升高。

KL-6是Kohno等[7]于1985年研究肺腺癌時發(fā)現(xiàn)的大分子糖蛋白，主要表達于Ⅱ型肺泡上皮細胞和支氣管腺漿液細胞，部分表達于支氣管上皮細胞，肺泡Ⅰ型上皮細胞則不表達。COPD患者由于炎癥反應和氧化應激導致肺組織細胞損傷破壞后，Ⅱ型肺泡上皮細胞代償性再生，肺泡內(nèi)液中KL-6表達水平明顯增加，并從肺泡滲漏到血液，使外周血中可檢測到KL-6[8]。既往研究已證實KL-6可作為肺損傷的血清學指標，用于監(jiān)測肺纖維化的活動[9]及早期發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化的病情變化[10]。另有研究證實，KL-6可衡量肺泡壁通透性是否增加和肺組織損傷的嚴重程度[11]。免疫組化研究結(jié)果提示，KL-6可作為肺泡上皮細胞破壞的指標[12]。日本發(fā)布的《特發(fā)性間質(zhì)性肺病的診斷和治療指南》將肺泡灌洗液中KL-6水平升高作為特發(fā)性間質(zhì)性肺病的診斷標準之一[13]。本研究結(jié)果顯示，穩(wěn)定期和急性加重期COPD患者血清KL-6水平均明顯高于對照組，且隨著病情嚴重程度加重，血清KL-6水平逐漸升高，表明血清KL-6對于COPD的診斷和預后評估具有較為準確的效果。同時COPD患者血清KL-6水平與DLCO呈負相關，與FEV1、FVC及FEV1/FVC均無相關性，表明KL-6主要與肺泡間質(zhì)病變引起的彌散功能下降有關。

綜上所述，血清KL-6水平與COPD相關的氣道炎癥指標之間具有相關性，可能促使并加重COPD的發(fā)生和發(fā)展。血清KL-6水平有望成為反映COPD患者疾病狀態(tài)的指標之一，為COPD的防治提供新思路和理論依據(jù)。