陳艾蕓 黃松 李勵(lì) 冼晶 秦映芬 周嘉

研究證明，亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1],其危險(xiǎn)程度與已知的危險(xiǎn)因素如年齡、吸煙、高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病相當(dāng)。2型糖尿病(T2DM)患者甲狀腺功能異常的患病率明顯高于一般人群[2]，臨床研究表明促甲狀腺激素(TSH)水平升高可以導(dǎo)致血脂紊亂、促進(jìn)AS進(jìn)展，增加T2DM患者發(fā)生大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[3]。王蓓蓓等[4]在超重(BMI≥24 kg/m2)的T2DM合并SCH患者中發(fā)現(xiàn)，TSH水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)呈正相關(guān)，TSH水平升高是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。人群中的TSH水平呈非正態(tài)分布，95%健康人群的TSH水平<2.5 mIU/L[5]。關(guān)海霞等[6]對(duì)3 403例甲狀腺功能正常者進(jìn)行5年隨訪發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TSH處于1.0～1.9 mIU/L時(shí)，5年后TSH發(fā)生異常的幾率較小；當(dāng)TSH>1.9 mIU/L時(shí)，5年后TSH發(fā)生異常增高的幾率明顯增加。本研究通過回顧性分析甲狀腺功能正常的T2DM患者不同TSH水平與頸動(dòng)脈IMT的相關(guān)性，探討T2DM患者的血清TSH水平對(duì)AS的影響。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：選取2013年12月～2016年1月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的甲狀腺功能正常的T2DM患者364例，T2DM診斷均符合WHO 1999對(duì)糖尿病的分型診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病；(2)各種類型甲狀腺疾病；(3)合并嚴(yán)重的肝腎疾病、垂體疾病、急性腦血管病、惡性腫瘤；(4)近3個(gè)月曾服用調(diào)脂藥物或影響甲狀腺功能的藥物(如胺碘酮等含碘藥物、鋰劑、α-干擾素、苯妥英鈉、多巴胺及激素等)；(5)合并重癥感染、乳酸酸中毒、酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等糖尿病急性并發(fā)癥；(6)妊娠或哺乳期女性。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

2.方法：收集患者基本信息，包括年齡、性別、病程、既往史、吸煙史(近1年平均每天至少吸1支煙)、身高、體重、血壓，計(jì)算BMI。檢測(cè)患者的空腹血糖(FPG)、餐后2小時(shí)血糖(2h PG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、TSH、總?cè)饧紫僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、同型半胱氨酸(Hcy)、總蛋白(TP)、24 h尿微量白蛋白。頸部血管超聲檢查由具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師進(jìn)行，采用GE公司LOGIQ E9型號(hào)的彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率11～15 Hz，探頭沿著頸總動(dòng)脈走行方向緩慢進(jìn)行移動(dòng)，觀察動(dòng)脈壁內(nèi)膜情況。按照歐洲卒中會(huì)議對(duì)頸動(dòng)脈IMT及斑塊的共同聲明[16]，將364例患者分為3組：IMT正常組(IMT≤1.0 mm)147例、IMT單純?cè)龊窠M(1.0 mm1.5 mm或IMT≤1.5 mm但探及回聲結(jié)構(gòu))177例。根據(jù)血清TSH水平正常值參考范圍(0.35～5.63 mIU/L)，以TSH實(shí)際檢測(cè)值的第25百分位數(shù)(P25)1.00 mIU/L、第75百分位數(shù)(P75)2.74 mIU/L為切點(diǎn)，分為低TSH組88例(TSH<1.00 mIU/L)、中TSH組187例(1.00 mIU/L≤TSH≤2.74 mIU/L)及高TSH組89例(TSH>2.74 mIU/L)。

結(jié) 果

1.不同頸動(dòng)脈IMT組T2DM患者一般資料及TSH水平比較：IMT單純?cè)龊窠M患者的2h PG、TC、LDL-C水平均明顯高于IMT正常組(P<0.05)；其余指標(biāo)兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。斑塊組患者的年齡、病程、收縮壓、Hcy水平均明顯高于IMT正常組，而TC、LDL-C水平明顯低于IMT正常組(P<0.05)；其余指標(biāo)兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。斑塊組的年齡、病程、Hcy水平均明顯高于IMT單純?cè)龊窠M，2h PG、TC、LDL-C水平明顯低于IMT單純?cè)龊窠M(P<0.05)；其余指標(biāo)兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同頸動(dòng)脈IMT組T2DM患者一般資料及TSH水平的比較

2.不同血清TSH水平組T2DM患者一般資料及頸動(dòng)脈IMT的比較：高TSH組的TC、TG、LDL-C和IMT均明顯高于中TSH組和低TSH組(P<0.05)，而中TSH組和低TSH組之間上述指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組間其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同血清TSH水平組T2DM患者一般資料及頸動(dòng)脈IMT的比較

3.斑塊檢出情況：53.6%(195/364)的患者未形成斑塊，46.4%(169/364)形成斑塊，其中14.8%(54/364)為單發(fā)斑塊，31.6%(115/364)為多發(fā)斑塊。低、中、高TSH組間的0、1、≥2個(gè)斑塊的檢出率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.038，P=0.551)。見表3。

表3 不同血清TSH水平組斑塊檢出情況比較[例，(%)]

4.頸動(dòng)脈IMT與各參數(shù)的相關(guān)性分析：頸動(dòng)脈IMT與年齡、病程、TC、LDL-C、Hcy、TSH均呈正相關(guān)，與TT3呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與其他參數(shù)無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見表4。校正年齡、病程、TT3、TC、LDL-C、Hcy等混雜因素后對(duì)頸動(dòng)脈IMT與TSH進(jìn)行偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈IMT與TSH仍呈正相關(guān)(r=0.120，P=0.023)。

表4 頸動(dòng)脈IMT與各參數(shù)的相關(guān)性分析

5.頸動(dòng)脈IMT影響因素的多元線性回歸分析：以頸動(dòng)脈IMT為因變量，年齡、病程、TC、LDL-C、Hcy、TT3、TSH為自變量行多元線性回歸分析結(jié)果顯示，年齡增加、TSH升高是頸動(dòng)脈IMT增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表5。

表5 T2DM患者頸動(dòng)脈IMT影響因素的多元線性回歸分析

討 論

AS的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括：年齡增加、性別(男性)、高血壓、飲酒、吸煙、血脂代謝紊亂、糖尿病、遺傳因素等，近年也發(fā)現(xiàn)很多新的危險(xiǎn)因素，如高水平TSH、高同型半胱氨酸血癥、胰島素抵抗、纖維蛋白原升高、血尿酸升高等，其中TSH對(duì)AS的作用是目前的研究熱點(diǎn)。TSH水平升高導(dǎo)致AS的可能原因包括：(1)血脂紊亂[7]；(2)長(zhǎng)期慢性低度的炎癥導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和一氧化氮(NO)活性受損[8]；(3)誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞脫落、外周阻力增加及血流動(dòng)力學(xué)改變等[9-10]；(4)破壞凝血纖溶系統(tǒng)[11]。

頸動(dòng)脈IMT增加可作為AS的早期改變，斑塊形成是AS的典型標(biāo)志[12-13]。王洋等[14]對(duì)T2DM合并腦梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，血清Hcy水平在IMT正常組、IMT增厚組及斑塊形成組依次升高，血清Hcy水平與頸動(dòng)脈IMT呈正相關(guān)。本研究納入傳統(tǒng)及近年新發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)斑塊組患者年齡、病程、Hcy水平明顯高于IMT單純?cè)龊窠M和IMT正常組，但同時(shí)斑塊組的TC、LDL-C水平低于IMT單純?cè)龊窠M和IMT正常組，而IMT單純?cè)龊窠M的TC、LDL-C水平又明顯高于IMT正常組。周小莉等[15]研究發(fā)現(xiàn)LDL-C是T2DM患者并發(fā)AS的影響因素；劉紅梅等[16]發(fā)現(xiàn)糖尿病合并AS組與單純糖尿病組相比，TC和LDL-C均明顯升高；以上結(jié)果均與本研究不符，其原因可能為本研究納入的研究對(duì)象3個(gè)月前曾進(jìn)行自我體重管理、服用調(diào)脂藥物或抗動(dòng)脈粥樣硬化治療，需要延長(zhǎng)研究對(duì)象對(duì)血脂干預(yù)的時(shí)間及擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討。斑塊反映動(dòng)脈粥樣硬化程度，頸動(dòng)脈IMT主要反映動(dòng)脈粥樣硬化，且能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)心腦血管病事件。隨著年齡增長(zhǎng)，即使無動(dòng)脈斑塊形成，但全身大動(dòng)脈IMT均呈線性增厚趨勢(shì)，因此斑塊的發(fā)現(xiàn)、測(cè)量并不能替代頸動(dòng)脈IMT的測(cè)量。本研究將甲狀腺功能正常的T2DM患者分為低、中、高TSH組，發(fā)現(xiàn)TSH與IMT呈正相關(guān)，校正混雜因素后仍提示TSH與IMT呈正相關(guān)，年齡、TSH是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。王蓓蓓等[4]研究將TSH分為正常1組(0.30～1.89 mIU/L)、正常2組(1.90～4.80 mIU/L)，未發(fā)現(xiàn)TSH與動(dòng)脈粥樣硬化具有相關(guān)性，但對(duì)超重糖尿病患者(BMI≥24 kg/m2)進(jìn)行甲狀腺功能與頸動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，TSH為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，且獨(dú)立于年齡、血脂等因素。Yang等[17]以TSH 1.72 mIU/L為截點(diǎn)值將年齡<65歲的甲狀腺功能正常人群分為兩組，發(fā)現(xiàn)TSH升高與冠心病的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，提示TSH水平升高是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有研究表明，脂質(zhì)代謝受甲狀腺激素的影響，脂質(zhì)狀態(tài)隨著TSH水平的升高而惡化[18]。甲狀腺功能與血脂代謝密切相關(guān)，甲狀腺激素可誘導(dǎo)肝羥甲基戊二酸輔酶A還原酶的表達(dá)，從而促進(jìn)TC合成增加，增加纖維細(xì)胞及肝細(xì)胞表面LDL-C受體水平的表達(dá)[19]。當(dāng)出現(xiàn)甲狀腺功能減退時(shí)，LDL-C受體水平降低，使血清LDL-C清除率降低，同時(shí)在腸道中依賴甲狀腺激素吸收的TC進(jìn)行性增加。肝臟TC合成的減少明顯弱于LDL-C清除率的降低與腸道TC吸收增加的共同作用，血清TC增高、游離脂肪酸水平增加，導(dǎo)致極低密度脂蛋白(VLDL)的產(chǎn)生增加，最終導(dǎo)致VLDL、LDL-C、TG水平升高，HDL-C水平降低。本研究在甲狀腺功能正常的T2DM患者中發(fā)現(xiàn)TC、TG、LDL-C隨著TSH水平相應(yīng)升高，但HDL-C無明顯改變，與以上結(jié)論不相符。因此，血脂組分與TSH的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

此外，本研究結(jié)果提示IMT與TT3呈負(fù)相關(guān)，提示TT3可能是動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)因素。有研究發(fā)現(xiàn)血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)一種脫碘酶，可將TT4轉(zhuǎn)化為更活躍的TT3，當(dāng)甲狀腺功能減退時(shí)，酶活性增加會(huì)提高胞內(nèi)TT3的濃度[20]。Sato等[21]研究發(fā)現(xiàn)TT3水平升高會(huì)增加平滑肌中的基質(zhì)Gla蛋白，通過增加Gla蛋白水平阻止動(dòng)脈鈣化并且減輕動(dòng)脈粥樣硬化。也有研究表明TT3通過血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)的作用抑制血管平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)，也可能是TT3的另一種新的抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制[22]。

頸動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)多種因素參與的過程，對(duì)T2DM患者來說，TSH水平升高是血脂異常、頸動(dòng)脈中內(nèi)膜增厚發(fā)生的重要原因之一，控制TSH在適當(dāng)?shù)姆秶?，可能有助于預(yù)防及延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。臨床上對(duì)于T2DM的治療除了降糖、降壓、調(diào)脂等外，是否需要使用左旋甲狀腺素對(duì)正常范圍內(nèi)偏高的血清TSH水平進(jìn)行干預(yù)還有待研究。