于娜 朱惠娟

肥胖癥是因機體脂肪蓄積過多和(或)脂肪分布異常，導致體重異常增加。1975～2016年全球肥胖人數從1億增至6.74億[1]，我國肥胖癥發(fā)病率由2000年的8.6%上升至2014年的12.9%[2]。作為糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等多種慢性疾病的獨立危險因素，肥胖癥被視為危害人類的重要健康問題之一，肥胖癥患者的診治成為臨床熱點和難點。

生活方式及行為干預是肥胖癥的一線治療方案，BMI≥28.0 kg/m2且經過3個月的生活方式干預仍不能減重5%或BMI≥24.0 kg/m2合并高血糖、高血壓、血脂異常等肥胖相關并發(fā)癥的患者，在生活方式及行為干預基礎上推薦應用藥物治療[3]。生活方式干預和藥物治療不能有效控制體重的肥胖癥患者，尤其當BMI≥37.5 kg/m2時，指南建議積極外科手術治療；當32.5 kg/m2≤BMI<37.5 kg/m2時推薦手術治療；當27.5 kg/m2≤BMI<32.5 kg/m2且至少符合2項代謝綜合征組分表現或存在肥胖合并癥時，綜合評估后可考慮外科手術[4]。本文旨在綜述肥胖癥的內科治療進展。

一、生活方式及行為方式干預

生活方式干預主要包括飲食控制和運動干預。減少能量攝入或改善膳食結構是減重治療的重要策略，也是藥物和外科治療肥胖癥的基石。輕斷食療法可降低機體能量調節(jié)反應，防止節(jié)食引起的基礎代謝率降低，可用于肥胖癥患者短期減重[5]。在早期一項臨床研究中，519例超重或肥胖患者接受平均時長為29.8周的輕斷食治療后，78%的患者體重下降超過18.2 kg，平均減重速度為每周1.5 kg[6]。近年來高脂肪、低碳水化合物及蛋白質的生酮飲食療法也廣泛用于減重的治療中。納入13項臨床研究的Meta分析結果顯示，801例超重或肥胖患者維持極低熱量生酮飲食4周內平均體重下降10.0 kg，維持4周以上者體重降幅可達15.6 kg[7]。此外還有低碳水化合物飲食、低脂飲食及地中海飲食等干預方式被證實有助于減重。運動干預對減重并維持減重效果具有重要意義，美國心臟學會(AHA)推薦肥胖患者應長期維持每周200～300分鐘的高強度運動或至少150分鐘的中等強度運動以避免體重增長或減少體重反彈[8]。行為方式干預旨在提高患者減重治療的依從性，具體形式包括動機性訪談、心理評估、認知調整、教育及策略指導等。

以飲食和運動為核心的行為減重是首選干預方式，但對于大多數肥胖癥患者的長期減重效果有限，且體重反彈嚴重。如MAINTAIN-pc研究中178例超重或肥胖患者經飲食控制和體育運動在6個月內可維持體重持續(xù)下降，但24個月后有157例患者出現體重反彈，平均漲幅達4.22%[9]。因此，藥物等內科治療和外科手術治療依然是肥胖癥患者、尤其是存在并發(fā)癥患者的重要選擇。

二、減重藥物

具有減重作用的藥物主要靶點包括中樞神經系統(tǒng)抑制食欲及胃腸道抑制脂質吸收等，新作用靶點藥物也在不斷地被發(fā)現和投入臨床試驗。肥胖治療藥物中包括應用時間可超過12周的長期減重藥物和使用時間小于12周的短期減重藥物(表1)。

表1 減重藥物分類

1.作用于中樞神經系統(tǒng)的藥物

(1)中樞神經系統(tǒng)腎上腺素能藥物及其復合制劑

①芬特明/托吡酯緩釋膠囊(Phentermine/Topiramate ER)：芬特明主要通過促進下丘腦中去甲腎上腺素及多巴胺釋放和神經信號傳遞發(fā)揮抑制食欲的作用，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準其可用于短期減重治療(不超過12周)。托吡酯是一種γ-氨基丁酸受體激動劑、谷氨酸能受體拮抗劑和碳酸酐酶抑制劑，可用于治療癲癇和預防偏頭痛。二者復合制劑能夠顯著作用于中樞神經系統(tǒng)抑制患者食欲，達到減重治療目的。2012年芬特明/托吡酯緩釋膠囊獲FDA批準上市。分別納入1 267例和2 487例肥胖患者的兩項多中心臨床研究發(fā)現，規(guī)律服用芬特明/托吡酯(15 mg/92 mg)56周的患者體重下降分別達12.2%和9.8%，而安慰劑組的減重幅度僅為1.2%～1.6%[10-11]，且治療組多種心血管疾病危險因素均改善，包括腰圍、血壓、血脂、空腹血糖和空腹胰島素水平等。

②安非他酮/納曲酮復方制劑(Bupropion/Naltrexone)：安非他酮是一種多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取抑制劑，可治療抑郁癥和用于戒煙；納曲酮拮抗阿片依賴的反饋回路，被批準用于酒精和阿片類藥物的戒斷治療，二者協(xié)同作用于下丘腦，可顯著降低食欲，從而達到減少攝食、減輕體重的效果。2014年FDA批準安非他酮/納曲酮復方制劑用于治療肥胖癥。一項納入1 496例超重或肥胖患者的COR-Ⅱ研究發(fā)現，服用安非他酮(360 mg/d)聯(lián)合納曲酮(32 mg/d)56周的治療組體重下降6.4%，顯著高于安慰劑組1.2%，其中體重降幅高于5%患者在治療組(55.6%)較安慰劑組(17.5%)增多，且空腹血糖水平較安慰劑組降低1.5 mg/dl，低密度脂蛋白膽固醇水平降低3.9 mg/dl，證實安非他酮/納曲酮聯(lián)合用藥減重效果顯著并有血脂代謝受益[12]。

③其他中樞神經系統(tǒng)腎上腺素能藥物：多種腎上腺素能藥物由于缺乏長期用藥的安全性及有效性的臨床研究支持，FDA批準使用但同時限定應用時間不得超過12周，如芬特明、安非拉酮(Diethylpropion)、苯二甲嗎啉(Phendimetrazine)、芐非他明(Benzphetamine)，前三者于1959年獲批用于短期減重，芐非他明于1960年獲批，其中芬特明是在美國處方量最大的短期應用減重藥物。由于肥胖癥是一種慢性代謝性疾病，需長期管理及治療，短期應用藥物到期停藥后易引起體重反彈，且因其常見不良反應并存在濫用風險，短期減重藥物在臨床應用中的局限性較大，在歐洲遭到集體撤市，并未在我國獲批上市。

作用于中樞腎上腺素能藥物的常見不良反應類似，包括頭暈、頭痛、焦慮、失眠、精神異常、心悸、血壓升高、口干、味覺異常、腹瀉、便秘等。芬特明/托吡酯緩釋膠囊常導致失眠，因此建議患者晨起服藥，較低劑量起始后逐步加量，同時該藥有致胎兒唇腭裂的風險，因此育齡女性服藥前必須采取避孕措施并確認妊娠試驗結果為陰性后方可考慮使用。

(2)中樞神經系統(tǒng)5-羥色胺(5-HT)能藥物

氯卡色林是一種選擇性的5-羥色胺2C(5-HT2C)受體激動劑，與位于弓狀核的5-HT2C受體結合后可刺激黑皮質素原(POMC)神經元分泌POMC，而POMC可轉化為α-黑皮質素釋放激素(α-MSH)，作用于黑皮質素-4受體(MC4R)發(fā)揮抑制食欲和減重的作用。氯卡色林于2012年獲FDA批準后上市。多中心隨機對照臨床研究結果表明服用氯卡色林(20 mg/d)1年的患者中有22.6%體重下降超過10%，且空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降低，而對照組僅有9.7%的患者體重下降超過10%[13]。氯卡色林的常見不良反應表現為頭暈、頭痛、惡心、疲乏、口干、便秘等。一項納入12 000例患者、中位隨訪時間3.3年的上市后臨床研究結果發(fā)現，氯卡色林治療組較安慰劑組患者患腫瘤的相對危險度為1.09，患惡性腫瘤相對危險度為1.16，包括惡性黑色素瘤等皮膚腫瘤、前列腺腫瘤、胃腸道腫瘤、肺癌和乳腺腫瘤等[14]。2020年2月13日氯卡色林因潛在增加腫瘤發(fā)生風險被FDA勒令撤市。

(3)中樞神經系統(tǒng)多靶點作用藥物

馬吲哚(Mazindol)是一種三環(huán)咪唑異吲哚結構化合物，作用于下丘腦的飽食中樞，可抑制去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，增強飽腹感，減少進食和胃酸分泌，促進能量代謝。1973年FDA批準馬吲哚作為減重藥物上市。對重度肥胖女性患者的臨床研究顯示，極低熱量飲食干預2～4周后患者平均體重下降6.3 kg，而聯(lián)合應用馬吲哚8周和12周后體重可分別進一步降低4.9 kg和6.9 kg[15]。在3例應用馬吲哚治療的Prader-Willi綜合征患者中，2例患者服藥后食欲明顯下降并在6個月后出現體重下降[16]。使用馬吲哚的常見不良反應包括口干、頭痛、神經過敏、惡心、便秘、失眠、心悸、皮疹、排尿及月經失調、可逆性性功能障礙等，目前為我國第一類精神藥物。

2.作用于消化系統(tǒng)的藥物

奧利司他是一種高選擇性胃腸道脂肪酶抑制，可競爭性抑制胰腺和胃腸道來源的羧基酯酶及磷脂酶A2活性，減少食物中的脂肪吸收[17]。奧利司他于1999年經FDA批準在美國上市，2001年在我國批準上市，是我國批準的唯一作用于胃腸道的減重藥物。一項納入3 305例肥胖患者的隨機對照臨床研究顯示，在行為減重基礎上，三餐時各服用奧利司他120 mg的治療組隨訪4年后仍較安慰劑組有顯著的減重效果，奧利司他組中有52.0%和26.2%的患者體重下降分別達5%以上和10%以上[18]。奧利司他可降低糖耐量受損患者糖尿病發(fā)病風險，改善糖尿病患者的血糖控制，亦可降低血脂水平[19]。奧利司他的常見不良反應集中在胃腸道系統(tǒng)，如胃腸脹氣、油性大便、大便次數增多等，但通常程度較輕，可逐漸緩解。由于奧利司他可減少脂肪的吸收，長期用藥可能引起親脂性藥物吸收減少、脂溶性維生素缺乏。某些藥物間的相互作用也應引起注意，如維生素K吸收減少可影響華法林的合理用量，應定期監(jiān)測并酌情調整藥物劑量。

3.GLP-1R激動劑

胰高血糖素樣肽(GLP-1)由小腸L細胞分泌，以血糖依賴的方式促進胰島β細胞分泌胰島素、抑制α細胞分泌胰高血糖素，參與生理血糖調節(jié)。經過人工修飾的GLP-1R激動劑(GLP-1a)較天然的GLP-1具有更好的穩(wěn)定性和作用時間，2005年開始作為全新的降糖藥物類型上市。臨床研究發(fā)現GLP-1a可作用于下丘腦、邊緣/獎賞系統(tǒng)和大腦皮層產生飽腹感，發(fā)揮抑制食欲的作用，同時能減緩胃排空，從而減少患者的進食量，具有減重的作用。2014年FDA批準了利拉魯肽(Liraglutide)的肥胖癥適應癥。肥胖及糖尿病前期患者在應用利拉魯肽56周后，體重平均下降8.0%，其中有63.2%和33.1%的患者體重減輕分別≥5%和≥10%，并有血糖、血壓和血脂水平的改善[20]。索馬魯肽(Semaglutide)是一種長效GLP-1R激動劑，于2017年獲FDA批準上市，用于2型糖尿病患者的血糖控制，半衰期達183 h，每周僅需1次皮下注射用藥。在肥胖癥患者開展的注射型索馬魯肽Ⅱ期臨床試驗中，最高日均劑量0.4 mg的索馬魯肽治療組在52周后平均體重下降13.8%，而每日3.0 mg利拉魯肽組和安慰劑組體重分別下降7.8%和2.3%[21]，初步證實了索馬魯肽的減重效應，目前已投入Ⅲ期臨床試驗。其他GLP-1R激動劑及短效制劑還包括艾塞那肽、利司那肽,長效制劑如艾塞那肽長效制劑、阿必魯肽、度拉糖肽，均于降糖治療時呈現體重獲益。貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽由我國自主研制，分別于2016年和2019年在國內批準上市用于治療2型糖尿病，尤其適用于合并超重或肥胖的患者。GLP-1R激動劑常引起頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、消化不良等胃腸道反應，程度較輕，大多數患者隨著用藥時間的延長可逐漸耐受和緩解。

4.作用于腎臟的藥物

新型的降糖藥物鈉-葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑(SGLT-2i)可通過抑制近端腎小管的SGLT-2減少葡萄糖的重吸收，促進尿糖排出實現降糖作用，從而對合并超重或肥胖的糖尿病患者具有一定減重效果。2014年FDA批準達格列凈(Dapagliflozin)用于2型糖尿病患者的降糖治療。多中心臨床研究結果顯示，達格列凈治療組24周后較安慰劑組體重減低2.08 kg，全身脂肪含量下降1.48 kg[22]。Lundkvist等[23]研究結果發(fā)現達格列凈與艾塞那肽聯(lián)用24周后可使糖尿病合并超重或肥胖患者平均體重下降4.5 kg，顯著優(yōu)于兩種藥物單獨應用組，并且在52周后，聯(lián)合用藥組的減重優(yōu)勢仍然穩(wěn)定[24]。其他獲批用于糖尿病患者的SGLT-2i還包括卡格列凈、依帕列凈、埃格列凈等，其中卡格列凈已進入超重和肥胖患者的Ⅱ期臨床試驗。

5.作用于脂肪組織的藥物

瘦素是最早發(fā)現的由脂肪細胞分泌的脂肪因子，可作用于下丘腦和腦干孤束核，具有抑制食欲、增加機體能量消耗、調節(jié)葡萄糖代謝的作用，但肥胖癥患者廣泛存在瘦素抵抗而非瘦素缺乏。因此FDA批準瘦素用于先天瘦素缺乏的肥胖癥患者。瘦素類似物及瘦素受體增敏劑正在被廣泛研究用于大多數單純性肥胖癥患者。

6.正在研發(fā)的新型藥物

(1)單分子多靶點藥物：新興的單分子多靶點藥物可同時作用于一種以上的胃腸激素相關受體，發(fā)揮減重作用，較GLP-1R激動劑等單靶點藥物可進一步增強患者飽腹感，減少不良反應。此類藥物最常見的靶受體包括GLP-1R、胰高糖素受體(GCGR)和葡萄糖依賴型促胰島素多肽受體(GIPR)等。一種可作用于GLP-1R/GCGR雙受體的單分子激動劑MEDI0382的Ⅱa期臨床試驗已證實超重或肥胖的2型糖尿病患者用藥41天后，試驗組患者體重下降3.84 kg并伴有空腹血糖和餐后血糖水平的降低，而安慰劑組患者體重僅下降1.70 kg[25]。GLP-1R/GIPR雙受體激動劑LY3298176的Ⅱa期臨床試驗證實該藥在2型糖尿病患者平均減重效果為10%，較度拉糖肽治療組(9%)更為顯著。HM15211等GLP-1R/GIPR/GCGR三受體激動劑目前已進入Ⅰ期臨床試驗，其人體減重效果較雙受體激動劑是否增進有待證實。

(2)MC4R激動劑：Setmelanotide等MC4R激動劑作用于下丘腦室旁核，可抑制攝食行為、增加能量消耗。在納入55例肥胖患者的Ⅰb期臨床試驗中，維持應用Setmelanotide(0.01 mg·kg-1·d-1)28天的MC4R雜合子缺陷肥胖患者和MC4R正常型肥胖患者平均體重分別下降3.48 kg和3.07 kg，而安慰劑組體重未見明顯降低，表明該藥在MC4R基因突變和普通肥胖患者中均有減重效果[26]。目前Setmelanotide已進入Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗以進一步探討對肥胖癥的治療作用。

三、內科器械治療

1.胃內水球

胃內水球是在胃鏡下將硅制水球置入胃中，再將生理鹽水注入水球，減少胃容量，由此誘發(fā)飽腹感幫助患者控制食欲、糾正不良的飲食習慣，也可用于患者行減重手術前的生理及心理準備。除物理作用外，胃內水球還可以促進膽囊收縮素分泌引起幽門收縮，延緩胃排空，并增加胃迷走神經信號傳出，增強飽腹感。胃內水球于2015年獲FDA批準用于減重治療，適用于BMI 30～40 kg/m2的患者，應用時間不超過6個月。臨床研究顯示超重或肥胖患者行內鏡下胃內水球置入術6個月后其平均體重下降12.6 kg，其中63%的患者體重下降至少10%，且無嚴重并發(fā)癥出現[27]。70%～90%的患者置入胃內水球1周會內出現惡心、嘔吐、腹痛等不良反應，其中80%的患者可自行緩解。慢性并發(fā)癥主要包括反流性食管炎、消化性潰瘍、上消化道出血等，若患者癥狀嚴重持續(xù)不耐受只能提前取出水球，提前取出率在美國患者中約占4.25%[28]。

2.胃排空系統(tǒng)

胃排空系統(tǒng)是通過胃鏡下胃造瘺術將造瘺管置入胃內，胃造瘺管從胃內經腹腔連接到與胃平齊的腹部皮膚端口，內部管端固定于胃內，外部管端接頭保留于體外?；颊咴谶M餐后約30分鐘通過外部接頭吸出剩余的胃內容物并沖洗管道，可減少食物中約30%的熱量攝入。FDA開展的PATHWAY研究招募了111例采用行為減重聯(lián)合胃排空系統(tǒng)的患者為試驗組，60例僅行為減重的患者為對照組，隨訪52周后，對照組體重下降3.6%，而試驗組體重減輕12.1%[29]。2016年6月，FDA批準該系統(tǒng)可用于BMI 35～55 kg/m2且行為減重治療效果欠佳的成年患者，并推薦其與行為減重相結合。胃排空系統(tǒng)除了與傳統(tǒng)的內鏡下胃造瘺術有相同的操作相關風險外，常見不良反應包括惡心、嘔吐、低鉀等電解質紊亂，術后需定期監(jiān)測電解質，酌情口服質子泵抑制劑(PPI)類藥物和補充鉀劑。

肥胖癥作為最常見的慢性代謝性疾病之一，其治療需要較高的依從性和較長的周期。根據內科治療方案的現有證據，肥胖癥治療應以行為減重為基礎，在充分評估適應證和密切監(jiān)測安全性下可結合藥物或器械等重要輔助治療手段。未來隨著肥胖癥相關研究的進一步深入，不斷研發(fā)新的治療手段，對于改善肥胖癥的防治和預后具有重大意義。