喻寶文 周紅文

肥胖是遺傳、環(huán)境和行為相互作用的結(jié)果，早發(fā)重度肥胖往往提示遺傳性肥胖，包括單基因非綜合征肥胖、單基因綜合征肥胖及多基因肥胖3類。前兩者統(tǒng)稱為單基因肥胖，其中單基因非綜合征肥胖大多是由于瘦素(LEP)-黑素皮質(zhì)素信號通路異常導(dǎo)致，而單基因綜合征肥胖往往是顯著肥胖伴一些特定先天異常，多基因肥胖則是由多個基因變異的效應(yīng)疊加引起，并與環(huán)境相互作用。本文基于近年來有關(guān)遺傳性肥胖的研究，對目前遺傳性肥胖的常見遺傳形式、臨床特征、診療思路及新興治療手段進行系統(tǒng)綜述。

一、遺傳性肥胖概況

肥胖是一種復(fù)雜的可遺傳疾病。世界衛(wèi)生組織2016年最新數(shù)據(jù)顯示，全球超過19億成年人存在超重或肥胖[1],其伴發(fā)的糖尿病、脂肪肝、心腦血管疾病等使肥胖成為一個社會問題。而今年，在新型冠狀病毒(簡稱新冠病毒)肆虐之際，美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)已確定肥胖(BMI≥30 kg/m2)是新冠病毒感染患者預(yù)后較差和死亡率較高的一項常見臨床危險因素[2]。

在影響B(tài)MI的因素中，遺傳占40%～75%[3]。遺傳性肥胖分為3類：單基因非綜合征肥胖、單基因綜合征肥胖及多基因肥胖[4]。前兩者統(tǒng)稱為單基因肥胖，遵循孟德爾遺傳模式，是常染色體或X染色體連鎖，因此又叫孟德爾式肥胖。單基因非綜合征肥胖大多是由于LEP-黑素皮質(zhì)素信號通路異常導(dǎo)致，其中黑素皮質(zhì)素受體-4(MC4R)基因的突變已發(fā)現(xiàn)超過200種變異[5]。而多基因肥胖是多個基因中同時存在DNA變異所致。一般認為，每個等位基因的效應(yīng)可能很小，但多個基因的效應(yīng)是可以疊加的[6]。

二、單基因非綜合征肥胖

單基因非綜合征肥胖主要指由單個基因突變引起的肥胖，其主要臨床特征見表1，大多由于LEP-黑素皮質(zhì)素信號通路異常(圖1)導(dǎo)致嚴重的攝食亢進及早發(fā)性肥胖[7]。

表1 單基因非綜合征肥胖的主要臨床特征

常見的如LEP基因突變、LEP受體(LEPR)基因突變、MC4R基因突變等，其他基因如POMC、PCSK1、SIM1、BDNF、SH2B1和MRAP2等也都涉及LEP-黑素皮質(zhì)素信號通路，大多數(shù)患者都存在過度攝食，并伴有一些內(nèi)分泌功能異常[15]。

在單個基因引起的肥胖中，比較常見的是LEP基因突變導(dǎo)致LEP功能異常，影響下丘腦飽腹感信號通路[7]。而先天性LEP缺乏最早在巴基斯坦家庭的兩個極度肥胖的一級表親中被發(fā)現(xiàn)，由移碼突變引起[16]，主要表現(xiàn)為血清LEP缺乏導(dǎo)致過度攝食，出生時體重正常，而后體重迅速增加，發(fā)生嚴重的早發(fā)性肥胖，還可伴有性腺、甲狀腺功能減退等其他內(nèi)分泌功能異常，成年時可造成身材矮小[1]。目前給LEP缺乏患者補充LEP類似物是針對該類型肥胖的有效治療手段[12]。

三、單基因綜合征類肥胖

綜合征被定義為經(jīng)常出現(xiàn)的體征和癥狀的集合。而綜合征性肥胖則是顯著肥胖伴智力障礙、發(fā)育畸形等先天異常，除了早發(fā)重度肥胖，如Prader-Willi綜合征、Bardet-Biedl綜合征、Kabuki綜合征及16p11.2微缺失綜合征患者都存在一定程度的智力障礙，而Cohen綜合征常有小頭畸形，Carpenter綜合征有多指(趾)并指(趾)等特定畸形，還有一些不以生長發(fā)育異常為特點的綜合征如Alstrom綜合征，這些罕見的肥胖癥候群均可由常染色體、X連鎖染色體異常引起[15]。單基因綜合征肥胖的主要臨床特征見表2。

表2 單基因綜合征肥胖的主要臨床特征

Prader-Willi綜合征(PWS)是較常見的一種肥胖綜合征[17]。導(dǎo)致PWS異常遺傳機制主要包括4類：(1)父源性15q11-q13缺失,母源基因不表達(65%～75%);(2)母源單親二倍體(20%～30%);(3)印跡中心缺陷(1%～3%);(4)部分基因突變和染色體平衡易位(罕見)[18-19]。PWS的臨床表現(xiàn)有較大差異，隨發(fā)病年齡不同而有所區(qū)別。比較常見的臨床表現(xiàn)是新生兒低眼壓、面部畸形、智力發(fā)育遲緩、貪食、性腺功能減退，部分還伴有行為異常、睡眠障礙和語言能力受損[8]。另外，部分患者存在生長激素缺乏[20]。約25%的成年患者患有2型糖尿病(T2DM)[21]。目前除了補充生長激素、性激素治療伴發(fā)疾病等直接針對臨床癥狀的手段，相關(guān)藥物治療的研究也在不斷推進，如通過補充催產(chǎn)素調(diào)節(jié)能量平衡及食物攝入[22]，補充二氮嗪(Diazoxide)提高LEP和胰島素的敏感性，補充MC4R受體激動劑增加肥胖成年人靜息時的能量消耗[23]，補充非乙酰化胃饑餓素類似物(Unacetylated ghrelin analogs)改善葡萄糖代謝，降低食欲[24]。

四、多基因肥胖

多基因肥胖是由多個基因變異的疊加效應(yīng)引起，并與環(huán)境相互作用?；虻倪B鎖分析及定位克隆、全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)及候選基因預(yù)測等方法已用于發(fā)現(xiàn)與多基因肥胖相關(guān)的基因[8]。通過GWAS，目前已經(jīng)確定約150個與肥胖相關(guān)的基因變異[25]，如ENPP1、TBC1D1、FTO、BDNF等基因，其與BMI、腰圍、體重、臀圍等肥胖指標顯著相關(guān)，大大增加了肥胖的發(fā)生風(fēng)險[8]。

五、單基因肥胖的診斷

目前單基因肥胖的診斷主要依賴于早發(fā)的重度肥胖伴特異性臨床表現(xiàn)、肥胖相關(guān)家族史及基因檢測。

1.臨床診斷

嚴重早發(fā)性肥胖合并內(nèi)分泌異常提示單基因肥胖，而大多數(shù)綜合征類肥胖常伴認知障礙和生長發(fā)育畸形可合并其他器官損害。因此，通過一些特異性表現(xiàn)有助于早期識別特殊類型肥胖。另外，針對特定基因突變，也可通過檢測循環(huán)中相關(guān)激素水平進行輔助診斷，如懷疑PCSK1缺乏可檢測血清胰島素和胰島素原水平，POMC缺乏可檢測皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素水平，而LEP或LEPR缺乏則可檢測血清LEP水平[12]。

2.基因診斷

單基因肥胖確診最終依賴于基因檢測，暫無統(tǒng)一的臨床指南為嚴重早發(fā)性肥胖癥提供完善的基因檢測策略。Pigeyre等[9]研究中提出對于臨床懷疑的一種特定單基因肥胖癥可通過對候選基因進行直接測序以明確診斷。另外二代測序(NGS)則可對多個基因進行測序和分析，其中包括LEP、LEPR、POMC、PCSK1、MC4R、MC3R、NTRK2和SIM1基因。如臨床判斷及初步基因檢測均未發(fā)現(xiàn)明顯的特異性診斷，則考慮進行全基因組測序，可檢測到KSR2、MRAP2和SH2B1基因中的致病突變，還可能識別新的罕見變異。

六、單基因肥胖的治療

對于單基因肥胖的治療，包括生活方式干預(yù)、藥物治療及手術(shù)治療。其中生活方式干預(yù)包括控制飲食、加強鍛煉及改善體質(zhì)等[35]。

1.藥物治療

近年來涌現(xiàn)大量針對特定單基因肥胖的藥物研究，但大多數(shù)仍處于試驗階段，臨床得到廣泛應(yīng)用的藥物比較局限。大量研究結(jié)果表明，對于LEP基因突變導(dǎo)致的肥胖癥，通過補充LEP(如LEP類似物美曲普汀)可獲得較好的臨床療效，但對于LEPR缺陷患者無效[9,12]，該類藥物可與LEPR結(jié)合產(chǎn)生藥理作用(圖1)。最近一項研究對5例LEPR/MC4R缺乏癥兒童進行鹽酸哌甲酯(methylphenidate，治療“注意缺陷多動障礙“”的精神類藥物)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可以改善體重軌跡，降低食欲，減少進食行為。然而，該治療的長期風(fēng)險尚不清楚[36]。另外，在MC4R、LEPR、PMOC缺陷患者中使用選擇性MC4R激動劑α-MSH類似物setmelanotide可獲得持續(xù)的體重減輕[5]，其可繞過正常的LEP途徑來刺激MC4R(圖1)。最近一項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素(Celastrol)可以顯著減少MC4R缺失小鼠的攝食量和體重，證明了其MC4R非依賴性的減重效果，可考慮其作為一種安全的抗肥胖藥物[37]。另一項研究比較了GLP-1受體激動劑利拉魯肽在14例MC4R致病突變肥胖者和28例無MC4R突變對照組中的作用，證實其作用不依賴于MC4R途徑，可能對于單基因肥胖是一種有效的治療方法[38]。

2.代謝手術(shù)治療

外科代謝手術(shù)治療單基因肥胖目前存在爭議。一例突尼斯BBS患者進行了袖狀胃切除術(shù)，術(shù)后3年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)其體重下降，同時高血壓、高血糖和非酒精性脂肪肝情況均明顯改善，提示袖狀胃切除術(shù)可能是治療BBS肥胖的一種安全有效的方法[39]。MC4R是第一個被鑒定為代謝手術(shù)持續(xù)效應(yīng)所必需的基因。Roux-en-Y胃旁路術(shù)在小鼠減肥效應(yīng)中需要MC4R信號通路介導(dǎo)，美國波士頓的一項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MC4R雜合子突變患者術(shù)后體重減輕的幅度和分布與沒有這種突變的患者相同，證明單一MC4R基因正?？截愖阋越閷?dǎo)Roux-en-Y胃旁路術(shù)的減重效果[40]。有些研究結(jié)果相反，香港中文大學(xué)Liu等[41]長達10年的隨訪研究證實減重手術(shù)在PWS患者中不能產(chǎn)生持續(xù)的體重減輕或改善并發(fā)癥，不推薦將減重手術(shù)作為標準治療應(yīng)用于PWS患者。Li等[42]的研究通過比較單基因肥胖及未攜帶致病基因肥胖患者進行代謝手術(shù)的減重效果，首次證明各種單基因肥胖突變均能影響減重手術(shù)效果，尤其是SIM1、PCSK1或MC3R突變，有突變的患者比非攜帶者的術(shù)后體重減輕明顯更少。

除此之外，對除肥胖外的相關(guān)伴發(fā)癥狀，如內(nèi)分泌功能異常、發(fā)育異常等，應(yīng)針對臨床癥狀早期積極控制其發(fā)生發(fā)展。如Alstrom綜合征存在多器官纖維化，對此抗炎抗纖維化藥物PBI-4050已進入Ⅱ期臨床試驗[43]。Kabuki綜合征髖關(guān)節(jié)脫位發(fā)生率為18%～62%，需及時管理和治療[29]。

隨著肥胖發(fā)病率逐年上升，表觀遺傳因素對于肥胖發(fā)生發(fā)展的影響值得關(guān)注，而目前針對遺傳性肥胖的干預(yù)并不十分有效，亟需通過探究基因及基因產(chǎn)物或可發(fā)現(xiàn)潛在藥物靶點開發(fā)新的治療方法。