蔣甘孺，金彬彬，張明珠，劉亞，李勝開

(1.徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 徐州 221000； 2.徐州醫(yī)科大學，江蘇 徐州 221000)

慢性腎臟病是一種常見的腎臟疾病，最終可進展為終末期腎病，此時幾乎均可伴隨神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴重影響患者的生存及生活質(zhì)量[1]。血液透析是終末期腎病患者的主要替代治療方法之一。雖然透析技術(shù)的改善延長了患者的壽命[2]，但仍有5.6%～11%的維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者死于腦血管意外[3]。有研究指出，MHD合并腦出血的風險是正常人的6倍，其中大約35%的患者可出現(xiàn)短期死亡[4-5]。炎癥反應(yīng)在腦出血的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后方面發(fā)揮著重要作用，相關(guān)研究指出早期過度激活的炎癥反應(yīng)可導致患者預(yù)后不良[6-8]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)作為新型、簡單便捷的全身系統(tǒng)炎癥指標，在終末期腎病、腦卒中、腫瘤等疾病中的臨床價值已被肯定[9]。但在MHD這類特殊群體中，有關(guān)NLR的臨床研究相對較少。本研究主要分析NLR在MHD合并腦出血患者預(yù)后方面的臨床應(yīng)用價值，以期為患者的臨床診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2015年1月至2019年5月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的56例MHD合并腦出血患者的臨床資料，其中男27例，女29例，年齡24～78歲，平均(54±12)歲。腦出血符合《中國腦出血診治指南(2014)》[10]的診斷標準。根據(jù)第3個月改良Rankin量表[11]評分將患者分為預(yù)后良好組(<3分)(n=21)和預(yù)后不良組(≥3分,死亡計入預(yù)后不良)(n=35)。

1.2納入與排除標準 納入標準：年齡≥18歲；透析齡≥3個月；每周透析2～3次；每次透析時間2～4 h；腦出血患者均經(jīng)頭顱CT證實。排除標準：外傷、腦部惡性腫瘤所致的顱內(nèi)出血；蛛網(wǎng)膜下腔出血；凝血功能障礙；伴發(fā)其他惡性腫瘤；近1個月內(nèi)應(yīng)用激素、免疫抑制劑、抗菌藥物者；近期存在影響白細胞的因素(如急慢性感染、肝炎、結(jié)核感染、自身免疫性疾病)；臨床資料不完善者。

1.3治療方法 患者均采用Fresenius 4008S血液透析濾過機治療，采用標準碳酸氫鈉透析液，透析液流量為500 mL/min，透析血流量為200～300 mL/min，透析溫度恒定于37 ℃，透析液K+2.0～3.0 mmol/L，每次超濾量以達到干體重為目標，根據(jù)凝血功能情況采用普通肝素或低分子肝素抗凝治療。腦出血患者予以降顱壓、控制血壓、改善腦部微循環(huán)等對癥支持治療；有手術(shù)指征的患者予以手術(shù)處理。

1.4檢查方法 兩組患者均進行血常規(guī)、血液生化和凝血功能的檢查。記錄血常規(guī)中的血紅蛋白、白細胞計數(shù)、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板計數(shù)、高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive-C reactive protein，hs-CRP)；計算NLR和血小板與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)。生化指標中記錄低密度脂蛋白膽固醇、白蛋白、血肌酐、胱抑素C等。凝血功能記錄凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

所有患者采用Lightspeed 16螺旋CT機(美國GE 公司)行頭顱檢查，掃描參數(shù)：120 kV、230 mAs，層厚、層距均為5 mm。記錄患者出血部位、出血量(根據(jù)文獻[12]計算血腫體積=π/6×abc×k,其中a為血腫最大層面的長徑，b為最大的寬徑，c為層數(shù)，k為每層厚度)、是否破入腦室等。同時記錄患者入院時平均動脈壓(舒張壓+1/3脈壓)、入院格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale，GCS)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者基線資料比較 兩組患者性別、年齡、透析齡、透析通路、腎病原發(fā)病、用藥史、既往病史比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組MHD合并腦出血患者基線資料比較

2.2兩組患者實驗室及器械檢查結(jié)果比較 預(yù)后不良組入院GCS評分、血紅蛋白、白蛋白低于預(yù)后良好組(P<0.05)，白細胞計數(shù)、NLR、PLR、hs-CRP、出血量均高于預(yù)后良好組(P<0.05)，兩組其他指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組MHD合并腦出血患者實驗室及器械檢查結(jié)果比較

2.3影響MHD合并腦出血患者預(yù)后的多因素分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，以是否出現(xiàn)不良預(yù)后作為因變量進行非條件二元Logistic回歸分析，納入標準α=0.10，剔除標準α=0.05。因NLR與PLR、出血量與GCS存在多重共線性問題，所以選擇NLR、出血量納入回歸方程。結(jié)果顯示，NLR為影響患者預(yù)后的獨立危險因素，血紅蛋白為影響患者預(yù)后的保護因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響MHD合并腦出血患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.4炎癥指標預(yù)測MHD合并腦出血患者預(yù)后的ROC曲線分析 使用ROC曲線判斷各炎癥指標(白細胞計數(shù)、NLR、PLR、hs-CRP)對MHD合并腦出血患者預(yù)后的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，白細胞計數(shù)、NLR、PLR、hs-CRP預(yù)測患者預(yù)后的曲線下面積分別為0.677、0.819、0.748、0.673(均P<0.05)。見表4、圖1。

表4 炎癥指標預(yù)測MHD合并腦出血患者預(yù)后的ROC曲線分析

3 討 論

MHD合并腦出血患者的死亡率較單純腦出血患者高約3倍[13]。腦出血發(fā)生時，血腫的形成以及擴大導致腦組織連續(xù)性破壞是原發(fā)性腦損傷的主要原因；同時由炎癥細胞和炎癥介質(zhì)誘導的級聯(lián)反應(yīng)引起的繼發(fā)性腦損傷也在疾病的進展及其預(yù)后方面起關(guān)鍵作用[14]。目前越來越多的研究開始關(guān)注炎癥反應(yīng)帶來的繼發(fā)性腦損傷，如相關(guān)動物研究模型表明，腦損傷發(fā)生的數(shù)小時內(nèi)促炎癥介質(zhì)較前明顯增加，提示高炎癥狀態(tài)與急性期腦損傷發(fā)展密切相關(guān)[15]。炎癥反應(yīng)在腦出血進展中發(fā)揮重要作用，NLR作為一種全身炎癥狀態(tài)指標，與腦出血患者短期的不良預(yù)后以及死亡率均相關(guān)[16-17]，因此可用該指標衡量MHD合并腦出血患者的預(yù)后。

MHD：維持性血液透析；WBC:白細胞計數(shù)；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；PLR：血小板與淋巴細胞比值；hs-CRP:高敏C反應(yīng)蛋白；ROC：受試者工作特征曲線

本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組的NLR水平高于預(yù)后良好組(P<0.05)，同時是預(yù)后不良的獨立危險因素，應(yīng)用ROC曲線分析NLR與其他炎癥指標預(yù)測預(yù)后的價值，結(jié)果顯示NLR的預(yù)測價值更高(P<0.01)。既往文獻指出，NLR能較好地預(yù)測腦出血患者的預(yù)后[18-19]。其可能涉及的病理機制是在腦水腫演變過程中，中性粒細胞可能是第一個浸潤病灶的白細胞亞型，腦損傷程度越高，中性粒細胞侵入該區(qū)域的次數(shù)越多[20]，中性粒細胞的增加與活動性腦出血的病理進程有關(guān)，升高的中性粒細胞可以誘導神經(jīng)系統(tǒng)毒性，從而觸發(fā)基膜成分降解、血腦屏障受損和活動性出血的發(fā)生,最終引起腦出血患者嚴重的繼發(fā)性腦損傷和不良的臨床預(yù)后[21]。淋巴細胞(尤其是T淋巴細胞)在腦出血的持續(xù)炎癥中也起關(guān)鍵作用，相關(guān)文獻報道，調(diào)節(jié)性T淋巴細胞在腦卒中損傷后發(fā)揮抗炎作用，具體機制為抑制細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導途徑，因此增加腦組織浸潤的調(diào)節(jié)性T淋巴細胞含量可對腦出血產(chǎn)生有益作用，較低的淋巴細胞計數(shù)是腦出血患者預(yù)后不良的獨立危險因素[22]。因此，高水平的NLR與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。與白細胞介素-6和腫瘤壞死因子等其他炎癥標志物不同，NLR具有可重復性強、易獲得、廉價等優(yōu)點。因此，臨床上應(yīng)密切關(guān)注該指標的變化，以明確其臨床應(yīng)用價值。

控制腦出血后炎癥反應(yīng)為臨床上MHD合并腦出血患者治療的新思路[23]，但目前只有少數(shù)研究分析了類固醇皮質(zhì)激素對腦出血患者的作用，結(jié)果顯示對患者死亡率和感染并沒有顯著影響[15]；免疫炎癥抑制治療能否解決腦出血患者的炎癥狀態(tài)目前仍不明確。本研究結(jié)果顯示，除NLR外，血紅蛋白是影響MHD合并腦出血患者預(yù)后的獨立保護因素，因此針對該類患者，臨床上應(yīng)在診療過程中注意該指標的數(shù)值波動，積極糾正貧血狀態(tài)，以期提高患者預(yù)后。

本研究尚存在一定的局限性：①因NLR在腦出血發(fā)生中有一定的時間依賴性，本研究選擇的血液學指標均在24 h內(nèi)，期待未來前瞻性、更大樣本量的臨床研究，將時間細分為不同時間階段(如發(fā)病0～6 h、7～24 h)等，可能對了解疾病的病理機制有一定幫助，從而更進一步指導臨床治療。②關(guān)于腎臟原發(fā)病診斷的金標準為經(jīng)皮腎臟穿刺術(shù)取得病理證實。由于患病初期未能及時診治，較多患者入院時已處于腎衰竭期且依從性差，最終腎臟病理檢查在本研究中應(yīng)用率較低。關(guān)于原發(fā)病的診斷本研究主要根據(jù)患者的既往史以及相關(guān)的實驗室檢查結(jié)果。

綜上所述，MHD患者合并腦出血的發(fā)生率高，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。NLR是簡單、便捷、易獲得的炎癥指標，對于預(yù)后有一定的預(yù)測價值。因此，臨床上可盡早干預(yù)高?；颊?，以期改善患者預(yù)后。