柴玉嬌，袁建軍，朱好輝，姬冰，武中州，李思靚

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南新鄉(xiāng) 453003；2.河南省人民醫(yī)院超聲科，河南鄭州 450003； *通訊作者 袁建軍 yuan2373@163.com

乳腺癌術(shù)后進(jìn)行蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療及綜合治療是常見的治療方式，但蒽環(huán)類化療藥物對(duì)心臟具有很強(qiáng)的毒副作用，產(chǎn)生心臟損傷，影響預(yù)后[1]，壓力-應(yīng)變環(huán)（pressure- strain loops，PSL）是一種可以量化分析心肌功能的新技術(shù)[2]。心肌功能是由該技術(shù)獲得的一組考慮應(yīng)變及后負(fù)荷因素的綜合參數(shù)，能更好地理解不同負(fù)載條件下左心室應(yīng)變與后負(fù)荷壓力增加之間的關(guān)系，提高心肌功能評(píng)估的準(zhǔn)確性和真實(shí)性[3-4]。本研究擬采用PSL 評(píng)價(jià)乳腺癌使用蒽環(huán)類化療藥物前后心肌功能參數(shù)的變化，以早期發(fā)現(xiàn)心肌功能損害。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年11月—2019年5月于我院乳腺外科收治的乳腺癌使用蒽環(huán)類藥物為主化療方案3 周期以上的46例患者，年齡41～58歲，平均（49±7）歲，分別于化療前及化療后24 h 內(nèi)采集超聲心動(dòng)圖，排除2例出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常、頻發(fā)室性早搏及9例圖像分析時(shí)斑點(diǎn)追蹤效果較差者，最終納入35例。選取年齡相匹配的同期健康志愿者20例作為對(duì)照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為乳腺癌；②納入本研究前未接受放療、化療、內(nèi)分泌治療及其他生物學(xué)治療，化療方案采用表阿霉素+環(huán)磷酰胺或多柔比星+環(huán)磷酰胺，序貫多西他賽（AC 或AC→T）方案，21 d 為1個(gè)周期，化療前組未行上述方案化療，化療后組上述方案進(jìn)行3個(gè)周期以上化療；③為了控制PSL 中血壓的影響，受檢者收縮壓100～130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[5-6]；④無嚴(yán)重心臟瓣膜病、擴(kuò)張型及肥厚型心肌病、冠心病、心律失常、結(jié)構(gòu)性心臟病、高血壓、內(nèi)分泌疾病以及胸廓畸形等。對(duì)照組排除心臟病史、高血壓、糖尿病史、心電圖及超聲心動(dòng)圖檢查異常者。所有受檢者均知情同意。本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[（2019）倫審第（34）號(hào)]。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器 采用GE vivid E95型超聲儀，配備M5Sc心臟探頭，并安裝有EchoPAC 203 軟件工作站。

1.2.2 圖像采集 患者取坐位，于平靜狀態(tài)下測(cè)量肱動(dòng)脈血壓，連接心電導(dǎo)聯(lián)，患者取左側(cè)臥位，平靜呼吸，使用M5Sc 心臟探頭，獲取心尖左心室兩腔觀切面（A2C）、心尖左心室長(zhǎng)軸觀切面（APLAX）和心尖四腔觀切面（A4C）等動(dòng)態(tài)二維超聲心動(dòng)圖，采集時(shí)幀頻及深度保持一致，采集完成后儲(chǔ)存DICOM 格式圖像，將獲取圖像資料傳輸至EchoPAC 203 工作站。

1.2.3 圖像分析 應(yīng)用Simpson雙平面法測(cè)得左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular enddiastolic diameter，LVEDd）、左心室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVEDs）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）及短軸縮短率（fractional shortening，F(xiàn)S），所有參數(shù)測(cè)量3次，取平均值。然后選擇心內(nèi)膜面、外膜面均能清楚顯示質(zhì)量較好的動(dòng)態(tài)圖進(jìn)行分析，依次在心尖四腔切面、左心室長(zhǎng)軸、心尖左心室兩腔觀切面點(diǎn)擊Q-Analysis，選擇二維應(yīng)變（2Dstrain），手動(dòng)描記心內(nèi)膜，點(diǎn)擊Proceed 開始，追蹤圖像滿意后生成各切面縱向應(yīng)變（LS）及追蹤圖。軟件自動(dòng)計(jì)算左心室整體縱向峰值應(yīng)變（GLS），然后點(diǎn)擊（BE+Trace），繼續(xù)點(diǎn)擊心肌做功選擇AFI/2Dstrain，自動(dòng)識(shí)別病例采集時(shí)輸入的血壓，分析完成后軟件自動(dòng)計(jì)算出整體做功指數(shù)（global work index，GWI）、整體有效功（global constructive work，GCW）、整體無效功（global wasted work，GWW）、整體做功效率（global work efficiency，GWE）。所有圖像均取5個(gè)心動(dòng)周期，由2名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成圖像采集和分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，方差齊時(shí)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較使用LSD 法。左心室應(yīng)變及做功參數(shù)的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析。并抽取10例計(jì)量資料由另一名醫(yī)師進(jìn)行分析，通過Bland-Altman 法進(jìn)行重復(fù)性檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 3 組受檢者年齡、收縮壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；3 組左心室常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)LVEDd、LVEDV、LVEDs、LVESV、LVEF、FS 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05，表1）。

表1 乳腺癌化療前后與對(duì)照組一般資料及左心室二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（±s）

表1 乳腺癌化療前后與對(duì)照組一般資料及左心室二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（±s）

注：LVEDd 為左心室舒張末期內(nèi)徑，LVEDV 為左心室舒張末期容積，LVEDs 為左心室收縮末期內(nèi)徑，LVESV 為左心室收縮期容積，LVEF 為左心室射血分?jǐn)?shù)，F(xiàn)S 為短軸縮短率

組別例數(shù)年齡(歲)收縮壓(mmHg)LVEDs(mm)LVESV(ml)LVEDd(mm)LVEDV(ml)LVEF(%)FS(%)對(duì)照組 20 49±8 121±5 30.8±1.3 38±3 47.4±2.7 107±12 63.0±1.2 33.2±1.8 35.0±3.2化療后組 35 49±7 121±5 29.0±3.1 34±8 47.2±1.8 105±9 65.4±1.8 34.8±1.3化療前組35 49±7 121±6 29.2±2.5 34±5 47.0±1.4 104±6 65.2±2.9 F值0.263 0.044 0.839 0.810 0.048 8.114 2.046 0.980 P值 0.610 0.985 0.456 0.468 0.953 0.893 0.172 0.403

2.2 左心室心肌做功參數(shù)比較 與對(duì)照組比較，乳腺癌組化療前左心室GLS、GWI、GCW、GWW、GME 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；化療后與化療前比較，左心室GLS、GWI、GCW、GME 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），GWW 增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2，圖1）。

2.3 心肌做功參數(shù)與GLS 的相關(guān)性 化療前后比較，GLS與GWI（R2=0.729）、GCW（R2=0.777）呈正相關(guān)（P<0.01，圖2）；GLS與GWW、GWE 無明顯相關(guān)性（P>0.01）。

2.4 重復(fù)性檢驗(yàn) Bland-Altman 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，觀察者間和觀察者內(nèi)的重復(fù)性較好。

表2 各組受檢者長(zhǎng)軸應(yīng)變及左心室心肌做功各參數(shù)比較（±s）

表2 各組受檢者長(zhǎng)軸應(yīng)變及左心室心肌做功各參數(shù)比較（±s）

注：GLS 為整體縱向峰值應(yīng)變，GWI 為整體做功指數(shù)，GCW 為整體有效功，GWW 為整體無效功，GWE 為整體做功效率；GLS的負(fù)號(hào)表示方向；與對(duì)照組比較，*P<0.05；與化療前組比較，#P<0.05

組別例數(shù)GLS（%）GWI（mmHg%）GCW（mmHg%）GWW（mmHg%）GWE（%）對(duì)照組 20 -21.0±1.6 2040±193 2359±194 64±28 96.5±1.1 96.7±0.9化療后組 35 -17.5±2.8*# 1731±301*# 1962±340*# 64±26# 95.4±2.1*#化療前組35-21.1±1.4 2039±165 2339±207 57±22 F值30.93 18.73 22.52 0.806 34.74 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.450 ＜0.001

圖1 左心室心肌18 節(jié)段做功牛眼圖。A、B、C 分別為對(duì)照組、乳腺癌組化療前和乳腺癌組化療后

圖2 乳腺癌患者GLS與GWI（A）及GCW（B）的相關(guān)性

3 討論

蒽環(huán)類化療藥物廣泛應(yīng)用于乳腺癌術(shù)后化療，主要通過對(duì)DNA 復(fù)制和解旋產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗腫瘤作用，其所致心臟毒性可分為急性、慢性和遲發(fā)性3 類[7]，給藥后可較快地發(fā)生心臟損害，最快在首次給予2 h 即引起心肌收縮能力下降，隨著時(shí)間延長(zhǎng)損害明顯[8]。2014年美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)專家共識(shí)指出癌癥相關(guān)性心功能障礙（CTRCD）定義為L(zhǎng)VEF 下降>10%且LVEF<53%。大多數(shù)學(xué)說認(rèn)為蒽環(huán)類藥物的心臟毒性作用機(jī)制是CTRCD Ⅰ型，產(chǎn)生活性氧自由基攻擊介導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞線粒體損傷，細(xì)胞空化變性，使ATP、GTP 生成減少，酶結(jié)構(gòu)改變[7-8]。另外，蒽環(huán)類化療藥物可導(dǎo)致心電圖Q-T 間期離散度延長(zhǎng)，心肌電-機(jī)械活動(dòng)異常，致使心肌收縮運(yùn)動(dòng)呈現(xiàn)不同步性[9]。

PSL 的原理是基于斑點(diǎn)追蹤技術(shù)由無創(chuàng)左心室壓力曲線與應(yīng)變結(jié)合，構(gòu)造左心室壓力-應(yīng)變環(huán)面積量化心肌做功[10]，其定量心肌做功物理學(xué)原理為：通過微分應(yīng)變曲線獲得分段應(yīng)變率（%/s）并將其乘以瞬時(shí)左心室壓（mmHg ） 即為瞬時(shí)功率（mmHg%/s），該功率隨時(shí)間進(jìn)行積分獲得心肌做功（mmHg%）[10]。

評(píng)價(jià)左心室收縮功能的傳統(tǒng)方法通常是通過測(cè)量心肌纖維收縮期縮短的指標(biāo)，包括LVEF 等整體指標(biāo)及室壁增厚率等局部指標(biāo)[6,11]。但縮短指數(shù)不能反映心肌做功及耗氧量。PSL 面積反映了心肌做功和心肌耗氧量，已被正電子發(fā)射斷層掃描通過18F 葡萄糖代謝證實(shí)[10]，根據(jù)相同的原理，心肌壓力-段長(zhǎng)度環(huán)的面積亦可以反映局部心肌做功和耗氧量[10]。本研究中，常規(guī)二維超聲心動(dòng)圖左心室收縮功能參數(shù)未顯示心肌收縮功能受損，而GWI、GCW、GWE 及GLS與化療前相比呈下降趨勢(shì)（P<0.05），常規(guī)超聲心動(dòng)圖左心室收縮參數(shù)不能及時(shí)敏感地發(fā)現(xiàn)化療藥物對(duì)心肌的毒性。張艷等[12]通過三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)應(yīng)用應(yīng)變和扭轉(zhuǎn)結(jié)合，證實(shí)蒽環(huán)類藥物造成功能肌節(jié)結(jié)構(gòu)細(xì)胞破壞，GLS 由心內(nèi)膜纖維控制代表心肌長(zhǎng)軸運(yùn)動(dòng)在化療中期顯著下降，本研究結(jié)果顯示化療藥物造成的心肌細(xì)胞毒性使左心室GLS 能力下降，左心室收縮力減弱，左心室心肌GWI、GCW 均呈下降趨勢(shì)；在正常心臟中，所有節(jié)段均以同步方式收縮，各節(jié)段亞單位心肌做功的貢獻(xiàn)是積極的，并且心肌能量可有效地用于將血液排出心室，稱為“有用功”[3,10]。蒽環(huán)類化療藥物心肌毒性造成的心肌電-機(jī)械活動(dòng)異常，室壁運(yùn)動(dòng)不同步影響心室收縮功能[11]，進(jìn)而導(dǎo)致心肌做功浪費(fèi)，不能有效泵血，心肌GWW 增加，與Russell 等[10]的研究結(jié)果相符，無用功增加進(jìn)而影響左心室心肌做功效率。此外，化療后GLS 較化療前降低，且GLS與左心室做功參數(shù)GWI、GCW 下降呈正相關(guān)，表明心肌縱向應(yīng)變能力下降，造成心肌收縮能力下降，直接影響心肌做功能力。此技術(shù)用GWI、GCW 及GWE 各參數(shù)可較直觀地量化心肌做功能力，提供較客觀的臨床診療參考依據(jù)。

本研究的局限性為：①樣本量較少，僅做化療前后比較；②主要探討PSL 的心肌做功能力，所納入患者雖然選取血壓值在正常范圍內(nèi)，仍存在一定的變量差異，尚不能排除血壓本身正常范圍內(nèi)波動(dòng)造成的做功差異[13]；③2D-STI 需要有較清晰的圖像，如患者是左乳腺癌術(shù)后則因缺少脂肪覆蓋，肋骨聲衰明顯直接影響圖像質(zhì)量，很難獲取標(biāo)準(zhǔn)聲像圖，所做圖像很難準(zhǔn)確自動(dòng)識(shí)別心內(nèi)膜邊界進(jìn)行勾畫，影響斑點(diǎn)追蹤；④PSL 不考慮曲率心肌厚度，僅代表工作的指標(biāo)，而非直接測(cè)量做功數(shù)值[3]。

總之，PSL 獲取左心室心肌做功參數(shù)GWI、GCW、GWW、GWE，各參數(shù)結(jié)合GLS 分析可快速有效、無創(chuàng)且精準(zhǔn)量化的方式早期敏感檢測(cè)乳腺癌使用蒽環(huán)類化療藥物所致亞臨床心肌毒性，為癌癥相關(guān)性心功能障礙提供更多的前沿信息，有助于臨床早期保護(hù)治療。