張先進(jìn) 劉敏 林新鋒 溫敏勇 吳思慧 趙馥 趙鋒利

[摘要] 目的 觀察調(diào)胃承氣湯對(duì)膿毒癥胃腸損傷患者胃腸功能及免疫狀態(tài)的影響。 方法 選取2017年10月—2019年5月于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥胃腸損傷患者56例，按就診順序進(jìn)行編號(hào)，采用奇偶數(shù)法將其隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，各28例。對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用調(diào)胃承氣湯，1劑/次，2次/d，口服或鼻飼，7 d為1個(gè)療程。觀察兩組的中醫(yī)證候療效、腸鳴音、腹圍、腹內(nèi)壓、病情危重程度評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、人白細(xì)胞DR抗原（HLA-DR）、淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然殺傷（NK）細(xì)胞及并發(fā)癥發(fā)生情況。 結(jié)果 治療組的總有效率高于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后，兩組的腸鳴音多于治療前，腹圍短于治療前，腹內(nèi)壓低于治療前，且治療組的腸鳴音多于對(duì)照組，腹圍短于對(duì)照組，腹內(nèi)壓低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，兩組的序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分及急性生理與慢性健康狀況Ⅱ評(píng)分均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后的WBC、CRP及PCT水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，兩組HLA-DR、淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞均高于治療前，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組均未見明顯毒副作用。 結(jié)論 調(diào)胃承氣湯結(jié)合西醫(yī)治療能有效改善膿毒癥胃腸損傷患者的胃腸功能，良性調(diào)節(jié)患者的免疫狀態(tài)，療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，且安全無毒副作用。

[關(guān)鍵詞] 調(diào)胃承氣湯;膿毒癥;急性胃腸損傷;細(xì)胞免疫

[中圖分類號(hào)] R256.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）09（a）-0119-06

[Abstract] Objective To observe the effects of Tiaowei Chengqi Decoction on gastrointestinal function and immune status in patients with gastrointestinal injury caused by sepsis. Methods From October 2017 to May 2019， 56 patients with gastrointestinal injury caused by sepsis admitted to Department of Critical Care Medicine in the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine were selected. They were numbered according to the order of treatment and divided into control group and treatment group by using odd even number method， with 28 cases in each group. Control group was given conventional Western medicine treatment， while treatment group was given Tiaowei Chengqi Decoction， once one dose， twice a day， oral or nasal feeding， seven days as a course of treatment. Traditional Chinese medicine syndrome efficacy， bowel sound abdominal circumference， intra-abdominal pressure， scores of disease severity， white blood cell count （WBC）， C-reactive protein （CRP）， procalcitonin （PCT）， human leukocyte antigen-DR （HLA-DR）， total lymphocyte count， CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+， natural killer （NK） cells and complications were observed between two groups. Results Total effective rate of treatment group was higher than that of control group （P < 0.05）. After treatment， the bowel sound of two groups was more than that before treatment， the abdominal circumference was shorter than that before treatment， and the intra-abdominal pressure was lower than that before treatment， and the bowel sound of treatment group was more than that of control group， the abdominal circumference was shorter than that of control group， and the intra-abdominal pressure was lower than that of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the sequential organ failure assessment score and acute physiology and chronic health status Ⅱ score of two groups were lower than those before treatment， and treatment group was lower than control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of WBC， CRP and PCT in two groups after treatment were lower than those before treatment， and those in treatment group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， HLA-DR， total lymphocyte count， CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ and NK cells in two groups were higher than those before treatment， and those in treatment group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. No obvious toxic and side effects were observed in both groups. Conclusion Tiaowei Chengqi Decoction combined with Western medicine treatment can effectively improve gastrointestinal function of patients with sepsis gastrointestinal injury， benign regulation of immune state of patients， the curative effect is better than simple Western medicine treatment. It is safe and has no side effects.

1.3.6 并發(fā)癥? 觀察并記錄兩組患者治療期間反流、嘔吐、吸入性肺炎、肝腎功能損害、變態(tài)反應(yīng)等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)遵循2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]，采用“尼莫地平法”計(jì)算，減分率=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，減分率≥95%;顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤減分率<95%;有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤減分率<70%;無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，減分率<30%?？傆行?（臨床痊愈+顯效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件包對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

治療后，治療組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后腸鳴音、腹圍及腹內(nèi)壓比較

兩組治療前的腸鳴音、腹圍及腹內(nèi)壓比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組的腸鳴音多于治療前，腹圍短于治療前，腹內(nèi)壓低于治療前，且治療組的腸鳴音多于對(duì)照組，腹圍短于對(duì)照組，腹內(nèi)壓低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者治療前后SOFA評(píng)分及APACHEⅡ評(píng)分比較

兩組治療前SOFA評(píng)分及APACHEⅡ評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組的SOFA評(píng)分及APACHEⅡ評(píng)分均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療前后WBC、CRP及PCT水平比較

兩組治療前的WBC、CRP及PCT水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后的WBC、CRP及PCT水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表5。

2.5 兩組患者治療前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及亞群各項(xiàng)指標(biāo)比較

兩組治療前的HLA-DR、淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組HLA-DR、淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞均高于治療前，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表6。

2.6 安全性評(píng)價(jià)

治療前后，兩組患者的胃潴留量，反流、誤吸發(fā)生情況，血尿便常規(guī)，肝腎功能，床邊胸部X線，心電圖等檢查均未見明顯異常。

3 討論

膿毒癥是危重病領(lǐng)域病死率排在第一位的疾病[15]，具有發(fā)病率高、死亡率高、醫(yī)療花費(fèi)大等特點(diǎn)，常導(dǎo)致全身多臟器受損。胃腸道與膿毒癥的關(guān)系尤為特殊，一方面它是膿毒癥首先累及的器官，膿毒癥可能通過缺血缺氧[16]、營(yíng)養(yǎng)不良[17]、炎癥介質(zhì)釋放[18]、再灌注損傷及誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞凋亡[19]等機(jī)制導(dǎo)致胃腸功能紊亂并衰竭;另一方面，一旦胃腸道受損，其正常的黏膜、生物、化學(xué)及免疫四大屏障被破壞，導(dǎo)致機(jī)體營(yíng)養(yǎng)攝入不足，腸道菌群失調(diào)，細(xì)菌、內(nèi)毒素易位，加重膿毒癥，故胃腸道在膿毒癥的發(fā)病中扮演了雙面的“角色”[20]。因此，臨床治療膿毒癥應(yīng)時(shí)刻注意保護(hù)胃腸功能，防治胃腸功能障礙。

中醫(yī)認(rèn)為，膿毒癥胃腸損傷與“胃家實(shí)”的理論相關(guān)，歸屬于“痞滿”“腹痛”“泄瀉”等范疇。病機(jī)為正氣不足，毒邪內(nèi)侵，久致氣陰兩虛、陰竭陽亡，主要發(fā)病基礎(chǔ)為毒邪內(nèi)蘊(yùn)、正氣虛損。危重病患者多高齡體弱，久病正虛，耗傷脾氣，運(yùn)化失司，則致脾胃氣虛。脾胃氣虛兼有腸腑實(shí)熱這種本虛標(biāo)實(shí)證的發(fā)病率極高。陽明之為病，多火實(shí)之證，當(dāng)以瀉熱祛實(shí)為法，然過用寒涼苦瀉之品，易攻伐正氣，再傷中州。調(diào)胃承氣湯被后人稱之為“緩下劑”。清代呂震《傷寒尋源》言：“調(diào)胃承氣湯，以甘草緩硝、黃下行之性，使留戀中焦胃分，以清熱而導(dǎo)滯;不用枳、樸以傷上焦之氣。胃宜降則和，故曰調(diào)胃。”充分說明了甘草能平和大黃、芒硝二藥之烈性，使毒熱隨糟粕順勢(shì)緩下，蕩滌胃腸之余，又不失顧護(hù)脾胃正氣之特色。

研究表明，調(diào)胃承氣湯可促進(jìn)腸道血液循環(huán)，增加腸蠕動(dòng)和腸腔壓力，調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸道微生態(tài)，增強(qiáng)腸道免疫，從而達(dá)到良性調(diào)節(jié)胃腸功能的目的[3]。本研究中，使用調(diào)胃承氣湯的治療組，中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且治療后治療組的腹圍、腹內(nèi)壓較對(duì)照組明顯改善，提示調(diào)胃承氣湯對(duì)膿毒癥胃腸損傷患者胃腸功能有良性調(diào)節(jié)作用。

感染性疾病與機(jī)體免疫功能密不可分，免疫系統(tǒng)主要承擔(dān)著免疫監(jiān)視、免疫防護(hù)及免疫穩(wěn)定等功能，對(duì)入侵的病毒、細(xì)菌和真菌等外源性抗原物質(zhì)和腫瘤細(xì)胞等體內(nèi)的異常細(xì)胞，都能及時(shí)予以免疫應(yīng)答并殺滅。當(dāng)其出現(xiàn)異常，機(jī)體易發(fā)生感染性、自身免疫性或腫瘤等疾病。膿毒癥時(shí)，炎癥因子大量釋放，損耗了大量淋巴細(xì)胞，削弱了免疫細(xì)胞的呈遞功能，抑制其增殖能力以及減弱T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng)性，導(dǎo)致機(jī)體清除病原的能力下降，介導(dǎo)感染性疾病的發(fā)展。

淋巴細(xì)胞亞群作為機(jī)體免疫防御體系中重要的一部分，依據(jù)其表面標(biāo)志物及功能分為B淋巴細(xì)胞（CD3+CD19+細(xì)胞）、NK細(xì)胞（CD3+CD16+/CD56+細(xì)胞）及T淋巴細(xì)胞（CD3+細(xì)胞）三個(gè)亞群[21]。B淋巴細(xì)胞接受抗原的刺激，增殖并分化為可合成和分泌抗體的漿細(xì)胞，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。NK細(xì)胞是自然殺傷細(xì)胞，介導(dǎo)天然免疫、非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞。而最為重要的T淋巴細(xì)胞家族，能直接殺傷靶細(xì)胞;對(duì)特異性抗原和致有絲分裂原產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng);釋放淋巴因子，擴(kuò)大和增強(qiáng)免疫效應(yīng);還能輔助或抑制體液免疫等;在機(jī)體的免疫應(yīng)答中占據(jù)主導(dǎo)地位，是機(jī)體為抵御感染、腫瘤而形成的“英勇斗士”。根據(jù)細(xì)胞表型可將CD3+ T細(xì)胞進(jìn)一步分為對(duì)免疫應(yīng)答起正向調(diào)節(jié)的輔助/誘導(dǎo)性T淋巴細(xì)胞（CD3+CD4+細(xì)胞，又被稱為Th細(xì)胞）和對(duì)免疫應(yīng)答中起負(fù)向調(diào)節(jié)作用的抑制/細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD3+CD8+細(xì)胞，又被稱為Ts細(xì)胞）[22]。Th細(xì)胞根據(jù)表面單抗受體、所產(chǎn)生的細(xì)胞因子和功能的區(qū)別又主要分為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞，其中Th1細(xì)胞參與細(xì)胞免疫和遲發(fā)性超敏反應(yīng)，可增強(qiáng)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活性，在抗感染中發(fā)揮著重要作用;而Th2細(xì)胞，能刺激B細(xì)胞增殖分化并產(chǎn)生IgG和IgE抗體，與體液免疫有關(guān);同時(shí)還可促進(jìn)Ts細(xì)胞活化，抑制Th1細(xì)胞增殖。Ts細(xì)胞能抑制Th細(xì)胞活性，從而間接抑制B細(xì)胞的分化和殺傷T細(xì)胞的功能，對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫起負(fù)向調(diào)節(jié)作用。本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥胃腸損傷患者的T淋巴細(xì)胞、Th細(xì)胞及Ts細(xì)胞均不同程度地下降，治療后，治療組T淋巴細(xì)胞、Th細(xì)胞的上升程度與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），提示調(diào)胃承氣湯可增強(qiáng)Th細(xì)胞功能，正向調(diào)節(jié)患者的細(xì)胞免疫功能。

Th/Ts的比值代表細(xì)胞免疫的總體狀態(tài)，Th/Ts比例的失調(diào)意味著細(xì)胞免疫的失衡[23]。當(dāng)Th/Ts的比值升高，提示自身免疫增強(qiáng);若下降，則提示免疫功能低下。在全身性感染時(shí)，免疫受損，Th細(xì)胞不同程度降低，Th/Ts嚴(yán)重倒置。而經(jīng)過有效治療，可增加Th細(xì)胞的數(shù)量，恢復(fù)Th/Ts的比值[24]。本研究中，治療組的Th/Ts比值（CD4+/CD8+）較對(duì)照組改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。提示調(diào)味承氣湯治療可改善膿毒癥患者的Th/Ts失衡狀態(tài)，良性調(diào)節(jié)患者的免疫功能。

HLA-DR是主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子，參與抗原提呈，輔助Th細(xì)胞的功能。在HLA-DR的輔助下，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞可將抗原提呈給T淋巴細(xì)胞，并促進(jìn)其活化。在感染時(shí)，大量炎癥介質(zhì)的釋放使免疫功能受損，HLA-DR表達(dá)減少，抗原提呈出現(xiàn)障礙，免疫應(yīng)答受到抑制，增加感染易感性，加劇多器官功能障礙綜合征的發(fā)生、發(fā)展[25]。通常，HLA-DR在機(jī)體受到損傷或感染后表達(dá)顯著下降，且下降程度與預(yù)后相關(guān)。Volk等[26]發(fā)現(xiàn)，膿毒癥免疫抑制患者通常HLA-DR表達(dá)率<30%，對(duì)這部分患者行免疫刺激后能有效逆轉(zhuǎn)抑制狀態(tài)，且選擇HLA-DR<30%作為閾值，對(duì)預(yù)后的評(píng)估也有重要價(jià)值[27]。因此，HLA-DR表達(dá)率已被認(rèn)為是能作為判斷機(jī)體免疫抑制的一個(gè)指標(biāo)。本研究中，兩組患者治療前HLA-DR處于較低水平，提示膿毒癥狀態(tài)下，伴隨整體免疫功能下降，HLA-DR也受到影響，機(jī)體呈免疫抑制狀態(tài)，經(jīng)過治療后，治療組患者HLA-DR明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），可能是因?yàn)檎{(diào)胃承氣湯從整體上改善了患者的免疫功能，其HLA-DR水平也呈現(xiàn)質(zhì)的進(jìn)步。

調(diào)胃承氣湯可調(diào)節(jié)胃腸功能，減輕患者腹圍及腹內(nèi)壓，下調(diào)炎癥指標(biāo)，調(diào)節(jié)其免疫功能，上調(diào)HLA-DR活性、淋巴細(xì)胞總數(shù)、Th細(xì)胞及NK細(xì)胞，使Th/Ts比值重新歸于平衡。

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（收稿日期：2020-01-22）