劉成偉，朱其舟，徐黎賢，舒寬勇

（江西省婦幼保健院腫瘤科，南昌330006）

隨著人口老齡化加劇，人均壽命增加，但女性平均絕經(jīng)年齡并無(wú)顯著變化， 越來(lái)越多的女性步入絕經(jīng)期這一特殊階段。 卵巢功能減退與雌激素的缺乏將帶來(lái)一系列絕經(jīng)相關(guān)的問(wèn)題比如： 生殖泌尿道萎縮癥狀，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后心血管疾病、絕經(jīng)后神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病等。 絕經(jīng)綜合征在該年齡段女性中具有較高的發(fā)病率[1]，需要對(duì)該階段女性進(jìn)行全面生活方式指導(dǎo)和健康管理，包括飲食、運(yùn)動(dòng)、控?zé)?、限酒等，并指?dǎo)適宜人群開(kāi)展絕經(jīng)激素治療，或?qū)Ψ沁m宜人群采用非激素治療，以緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，提高和改善其生命質(zhì)量[2]。 MHT是改善絕經(jīng)相關(guān)癥狀最有效的醫(yī)療措施，同時(shí)在絕經(jīng)早期使用還能預(yù)防老年慢性疾病的發(fā)生[3,4]。MHT的核心在于雌激素，MHT 劑量定義一般是基于雌激素劑量， 國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)目前認(rèn)為口服結(jié)合雌激素(CEE)0．625 mg／d 或與之相當(dāng)?shù)臑闃?biāo)準(zhǔn)劑量。 目前， 絕經(jīng)管理指南推薦使用最低有效劑量的MHT方案。 已知標(biāo)準(zhǔn)劑量與低劑量方案可以有效改善絕經(jīng)綜合征， 而超低劑量方案是否有著相似的有效性與更低的不良反應(yīng)率還需要得到證實(shí)。 本研究基于此， 比較超低劑量與低劑量連續(xù)聯(lián)合絕經(jīng)激素治療相關(guān)利弊。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為單中心、前瞻性、部分隨機(jī)臨床試驗(yàn)。 選擇2017 年5 月-2019 年4 月至本中心就診的絕經(jīng)女性，符合納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，有個(gè)人強(qiáng)烈意愿的按個(gè)人意愿入組， 無(wú)個(gè)人意愿的按隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分組，共入組患者72 例。A 組39 例，B 組33 例，其中隨機(jī)組共44 例（兩組隨機(jī)入組各22 例），意愿組28 例（A 組17 例，B 組11例）， 所有入組患者均簽署知情同意書。 共脫出6例， 退組率為8.3%。 其中B 組2 例因不良反應(yīng)退出，A 組2 例因訴治療無(wú)效中途退出，B 組1 例因發(fā)生車禍無(wú)法繼續(xù)隨訪退出，1 例不明原因失訪。A組完成37 例，B 組完成29 例， 各組患者入組時(shí)年齡、絕經(jīng)時(shí)間、身高、體重、BMI 均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

表1 入組患者基線情況比較±s)

表1 入組患者基線情況比較±s)

A 組 B 組 F P年齡絕經(jīng)時(shí)間（月）身高（cm）體重（kg）BMI（kg/cm2）腰圍（cm）kupperman 評(píng)分51.7±2.0 28.8±9.9 160.6±4.4 55.4±5.1 21.4±1.7 75.0±3.93 18.2±3.0 52.4±1.96 25.4±8.8 161.2±4.0 56.8±5.6 21.8±1.9 76.1±4.36 19.6±5.1 2.39 1.21 0.43 1.27 0.78 1.18 2.31 0.13 0.27 0.51 0.26 0.38 0.28 0.13

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)： ⑴改良kupperman 評(píng)分大于14 分；⑵有完整子宮；⑶3 個(gè)月內(nèi)沒(méi)有使用過(guò)任何治療更年期綜合征的藥物（包括中藥）；⑷絕經(jīng)1 年以上，不希望來(lái)月經(jīng)者；⑸年齡大于40 歲。 排除標(biāo)準(zhǔn)： ⑴存在MHT 禁忌癥；⑵子宮內(nèi)膜異常增厚或?qū)m頸刮片異常；⑶子宮肌瘤大于5cm； ⑷存在其他嚴(yán)重或不穩(wěn)定軀體疾?。虎刹荒馨凑找笸瓿捎^察者。 脫出標(biāo)準(zhǔn)：⑴依從性差，不能按時(shí)按量用藥，或不能按要求隨診或失訪； ⑵研究期間出現(xiàn)直接影響臨床狀態(tài)評(píng)估的新的疾病;⑶使用禁止的藥物或療法，或使用其他影響評(píng)價(jià)的治療。

1.3 用藥方法 藥物使用雌二醇屈螺酮片（每片含雌二醇1.0mg 和屈螺酮2.0mg，德國(guó)拜耳公司）。 A組每日口服雌二醇屈螺酮片半片（雌二醇0.5mg 和屈螺酮1.0mg），B 組每日口服雌二醇屈螺酮片1片。 用藥方案為連續(xù)聯(lián)合方案，每日服藥，中間無(wú)間隔。 直至試驗(yàn)完成。

1.4 觀察指標(biāo) ⑴用藥前，用藥第4、12、24 周的改良kupperman 評(píng)分； ⑵用藥前與用藥第24 周血E2、FSH 水平；⑶子宮內(nèi)膜厚度；⑷不良事件：主要包括不能耐受的副反應(yīng)、陰道出血、乳腺癌等。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用改良Kupperman 評(píng)分評(píng)價(jià)絕經(jīng)癥狀緩解情況。 兩組患者用藥24 周后（V4）與用藥前（V1）改良Kupperman 評(píng)分比較，緩解：總評(píng)分下降不低于80%；顯效：總評(píng)分下降不低于50%；有效：總評(píng)分下降不低于20%；無(wú)效：總評(píng)分下降小于20%。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 25.0 進(jìn)行。 組間同一時(shí)間計(jì)量資料比較采取單因素方差分析法(ANOVA)， 組內(nèi)不同時(shí)間計(jì)量資料比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行， 緩解率有效率的比較采取Fisher 確切概率法進(jìn)行，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療周期內(nèi)改良Kupperman 評(píng)分改變情況治療周期內(nèi)兩組改良Kupperman 評(píng)分變化如圖1?？梢?jiàn)治療4 周后2 組患者改良Kupperman 評(píng)分均顯著下降， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，12 周與24 周后分值趨于平穩(wěn)。 對(duì)比治療后4 周、12 周、24 周兩組患者改良Kupperman 評(píng)分， 第4 周超低劑量組改良Kupperman 評(píng)分較低劑量組低于低劑量組，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 第12 周與第24 周超低劑量組改良Kupperman 評(píng)分較低劑量組稍高， 但差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 見(jiàn)表2。

圖1 治療周期內(nèi)改良Kupperman 評(píng)分改變情況

表2 兩組患者改良Kuperman 評(píng)分比較(±s)

表2 兩組患者改良Kuperman 評(píng)分比較(±s)

* 該P(yáng) 值為治療起點(diǎn)與終點(diǎn)比較得出

A 組 B 組 F P治療前4 周12 周24 周2.31 0.38 2.63 2.00 0.13 0.54 0.11 0.16 t* P*18.2±3.0 8.6±4.1 5.5±3.4 5.8±3.4 16.0＜0.001 19.6±5.1 9.4±4.8 4.1±2.9 4.5±3.6 14.7＜0.001

2.2 治療有效性比較 比較治療24 周兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組Kupperman 評(píng)分下降情況，超低劑量組與低劑量組相比，低劑量組緩解率（44.8%）高于超低劑量組（28.9%），但是差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.554）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療效果比較n(%)

2.3 治療前后血清性激素水平比較 比較2 組患者治療前血清雌二醇水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.38），治療前血清卵泡刺激素水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.12）。 比較治療24 周后兩組血清雌二醇水平，低劑量組顯著高于超低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。 比較治療24 周后兩組血清卵泡刺激素水平，低劑量組顯著低于超低劑量組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）。比較兩組治療前后血清雌二醇與卵泡刺激素水平，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明這兩種方案均可以顯著提高血清雌二醇水平降低卵泡刺激素水平。 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清性激素比較(±s)

表4 兩組患者治療前后血清性激素比較(±s)

A 組 B 組 F P E2治療前治療后0.79 6.55 0.38 0.01 t P 12.5±12.2 53.3±35.0-7.9＜0.001 10.2±5.9 74.5±31.5-11.2＜0.001 FSH治療前治療后2.44 5.9 0.12 0.02 t P 71.8±20.9 37.3±17.5 11.2＜0.001 80.2±22.6 28.2±12.8 14.7＜0.001

2.4 子宮內(nèi)膜厚度比較 比較A 組患者治療前后子宮內(nèi)內(nèi)膜厚度，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.124）。比較治療前后B 組子宮內(nèi)膜厚度， 差異同樣不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.602）。 比較2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度，差異也不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.366），比較2 組治療后子宮內(nèi)膜厚度，差異同樣不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.692）。 表明低劑量與超低劑量雌孕激素聯(lián)合MHT 對(duì)子宮內(nèi)膜的厚度影響不大。

表5 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

2.5 不良發(fā)反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，B 組2 例發(fā)生不良反應(yīng)退出，1 例為嚴(yán)重水鈉潴留患者不能耐受退出，1 例為嚴(yán)重乳房脹痛不能耐受退出。 治療期間， 未發(fā)生乳腺癌、 子宮內(nèi)膜癌等嚴(yán)重不良事件。 最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)為陰道出血與乳房脹痛，陰道出血發(fā)生率發(fā)生率為A 組為21.6%，B 組為34.5%，但差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.28），乳房脹痛發(fā)生率A 組為29.7%，B 在為44.8%， 但差異也不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.30）。

3 討論

雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案適用于有完整子宮、絕經(jīng)后期不希望有月經(jīng)樣出血的女性[1]。 低劑量連續(xù)聯(lián)合MHT 的有效性已被多項(xiàng)臨床研究證實(shí)[4-6]，這些研究一致的結(jié)論是， 與標(biāo)準(zhǔn)劑量MHT 相比，低劑量MHT 可以有效緩解血管舒縮癥狀和外陰陰道癥狀，預(yù)防絕經(jīng)后骨量丟失，并提高患者的耐受性，還可以減少標(biāo)準(zhǔn)劑量MHT 帶來(lái)的副反應(yīng)與潛在危害，是絕經(jīng)后期MHT 主要方案之一。 降低了雌激素劑量,與之相對(duì)的可以降低孕激素劑量來(lái)維持子宮內(nèi)膜的安全性,孕激素劑量的降低可能可以降低乳房脹痛與血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)， 這一假設(shè)似乎是合理的。 因此近些年，超低劑量連續(xù)聯(lián)合方案作為一種新的方案被提出，外國(guó)學(xué)者John C[7]開(kāi)展了項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)連續(xù)聯(lián)合使用0.5mg17β-雌二醇和2.5mg 地屈孕酮可以緩解血管舒縮癥狀和改善生活質(zhì)量。 因此，超低劑量方案能否在低劑量方案的基礎(chǔ)上保持MHT 帶來(lái)的益處而減少其副反應(yīng)，成為新的關(guān)注熱點(diǎn)[8]。

本次研究發(fā)現(xiàn)， 對(duì)比超低劑量與低劑量連續(xù)聯(lián)合方案對(duì)于改善絕經(jīng)癥狀方面，二者同樣有效，治療4 周后兩組改良Kuperman 評(píng)分均顯著下降，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 表明超低劑量連續(xù)聯(lián)合方案就可有效緩解低雌激素帶來(lái)的絕經(jīng)癥狀。 比較二組的不良反應(yīng)發(fā)生率， 低劑量組有2 例因嚴(yán)重不良反應(yīng)退出試驗(yàn)， 且陰道出血率與乳房脹痛發(fā)生率均高于超低劑量組，但差異均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 我們可以認(rèn)為， 超低劑量方案在降低每日雌孕激素劑量的同時(shí)， 似乎有著更低的不良反應(yīng)率與更好的耐受性。

本次研究的缺陷在于是一次小樣本的短期研究， 超低劑量連續(xù)聯(lián)合方案對(duì)于改善絕經(jīng)相關(guān)癥狀，似乎是有效的，但是超低劑量方案能否與標(biāo)準(zhǔn)方案一樣， 對(duì)絕經(jīng)女性的骨骼與心血管有著相似的保護(hù)作用，仍然需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。