閆會(huì)娜 閆賴(lài)賴(lài) 張樂(lè) 張亞黎 龐一鳴 郝永秀 王斌 李智文 葉榮偉

小于胎齡兒的圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率較高[1]，并且會(huì)影響個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育以及多種成年期疾病的發(fā)生[2]。研究表明，小于胎齡兒發(fā)生與金屬暴露有關(guān)[3]。中國(guó)是世界上稀土資源最豐富的國(guó)家，隨著稀土元素廣泛應(yīng)用于工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥行業(yè)，稀土也逐漸進(jìn)入生態(tài)環(huán)境，并且可經(jīng)胃腸道、呼吸道、皮膚等途徑進(jìn)入機(jī)體。稀土元素經(jīng)吸收后進(jìn)入血液，其存在形式與其濃度有關(guān)[4]。未被機(jī)體吸收利用的稀土若不能及時(shí)被排出體外，則在體內(nèi)積累，但生物體未能進(jìn)化出一套能儲(chǔ)藏并轉(zhuǎn)運(yùn)稀土的完善機(jī)制,高濃度稀土可對(duì)正常動(dòng)植物細(xì)胞產(chǎn)生毒害作用[5]。已有研究結(jié)果顯示，母體內(nèi)稀土元素可透過(guò)胎盤(pán)屏障，且在胎盤(pán)中具有聚集性，其濃度與孕婦年齡正相關(guān)[6]。研究小于胎齡兒發(fā)生的影響因素可以為產(chǎn)婦的孕期保健、新生兒管理及預(yù)防小于胎齡兒發(fā)生提供科學(xué)有效的依據(jù)。目前有關(guān)稀土元素與小于胎齡兒關(guān)聯(lián)性研究較少。因此，本文旨在分析輕稀土元素與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性，為篩選影響小于胎齡兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素提供一定的理論依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

本研究采用巢式病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，原項(xiàng)目是在國(guó)家973項(xiàng)目“中國(guó)重大出生缺陷的遺傳與環(huán)境交互作用機(jī)理研究(2007CB5119001)”子課題“中國(guó)婦女和兒童健康出生群組隊(duì)列和出生缺陷胚胎發(fā)育隊(duì)列研究”的資助下，于2009—2013年在山西省壽陽(yáng)縣和平定縣建立的孕期婦女隊(duì)列。前來(lái)醫(yī)院就診婦女，若符合以下條件：(1)在當(dāng)?shù)鼐幼M(mǎn)一年；(2)在醫(yī)院建立孕期健康檔案，并計(jì)劃在該院進(jìn)行后續(xù)健康管理和分娩；(3)孕周<20周；(4)年齡在18～45歲之間；(5)同意將孕期常規(guī)檢查剩余血樣用于本研究。問(wèn)卷采集研究對(duì)象基本信息，并采用北京大學(xué)生育健康研究所“生育健康電子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)”進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集、傳輸和管理。本研究經(jīng)北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批后開(kāi)展。

基于原隊(duì)列有實(shí)驗(yàn)分析數(shù)據(jù)721人，排除流產(chǎn)3人、因缺陷引產(chǎn)7人、其他原因終止妊娠3人、死胎死產(chǎn)11人、雙胎或胎數(shù)缺失10人、孕周或出生體重缺失23人、募集孕周小于4周或大于22周4人，共660人納入研究，其中小于胎齡兒組126人，對(duì)照組排除單純?cè)绠a(chǎn)兒127人、早產(chǎn)兒且低出生體重兒26人，以成組匹配方式選擇對(duì)照，最終納入對(duì)照381人。

二、方法

1.小于胎齡兒：出生體重低于相同性別、相同胎齡平均體重第10百分位數(shù)新生兒為小于胎齡兒[7]。

2.血清中稀土元素分析：準(zhǔn)確吸取0.1 ml血清于2 ml EP管，移液器準(zhǔn)確加入0.1 ml內(nèi)標(biāo)(Re:0.1 ng/ml),再加入1.8 ml 1%的硝酸，充分混勻后，用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(型號(hào)：DRC- II，美國(guó)Perkin Elmer公司)定量分析血清中稀土元素含量。儀器運(yùn)行參數(shù)：霧化氣流，0.90 L/min；輔助氣流，1.5 L/min；等離子體氣流量，15.0 L/min；射頻發(fā)生器功率，1170 W；駐留時(shí)間，100 ms；樣品提升量，1.1 ml/min；掃描方式，單點(diǎn)跳峰；分辨率，0.7～0.9 aum。實(shí)驗(yàn)分析由北京大學(xué)生物醫(yī)藥衛(wèi)生分析中心完成。以輕稀土元素濃度中位數(shù)將研究人群分為低濃度組(L1)和高濃度組(L2)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：連續(xù)變量不符合正態(tài)分布，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；分類(lèi)變量采用Pearson卡方檢驗(yàn)；采用非條件Logistic回歸分析孕婦血清中輕稀土元素與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性。分析使用SPSS 20.0軟件，檢驗(yàn)顯著水平為P<0.05。

結(jié) 果

一、研究人群基本特征

小于胎齡兒組與對(duì)照組的基本特征比較結(jié)果顯示，兩組人群居住地、孕前BMI差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡、文化程度、職業(yè)、葉酸服用、孕期藥物服用、自然流產(chǎn)史、孕產(chǎn)史、被動(dòng)吸煙、嬰兒性別等因素之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

二、稀土元素與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性

孕婦血清中各輕稀土元素及總輕稀土元素濃度在小于胎齡兒組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表2)。以輕稀土元素低濃度(≤50百分位數(shù))為參照，高濃度鑭(OR=1.17，95%CI：0.76～1.82)、鈰(OR=0.99，95%CI：0.64～1.53)、鐠(OR=1.06,95%CI：0.69～1.64)、釹(OR=1.41,95%CI：0.91～2.20)、釤(OR=0.87,95%CI：0.56～1.34)、銪(OR=1.10,95%CI：0.71～1.70)及總輕稀土元素(OR=1.41,95%CI：0.91～2.19)與小于胎齡兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表3)。

三、 孕期分層分析

根據(jù)采血日期分為孕早期(0～13周)和孕中期(14～27周)采血，比較分析孕早期和孕中期血清中輕稀土元素濃度差異。結(jié)果顯示，孕中期孕婦血清中輕稀土元素濃度普遍高于孕早期，其中孕中期釹元素和總輕稀土元素顯著高于孕早期(見(jiàn)表4)。

表2 小于胎齡兒組與對(duì)照組血清中輕稀土元素濃度比較(pg/ml)Table 2 Comparison of the concentrations of the light REEs between cases of SGA and controls(IQR, pg/ml)

表3 血清中輕稀土元素濃度與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性分析Table 3 The associations between the light REEs in serum and SGA[n(%)]

表4 不同孕期孕婦血清中輕稀土元素濃度比較(pg/ml)Table 4 Comparison of the concentrations of the light REEs by trimester(IQR, pg/ml)

表5根據(jù)孕期分層分析血清中輕稀土元素與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示，孕早期鑭、鈰、鐠、釤、銪與小于胎齡兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，釹元素與小于胎齡兒的粗OR=1.85(95%CI：1.06～3.25)、總輕稀土元素與小于胎齡兒的粗OR=2.19(95%CI：1.24～3.88)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，調(diào)整其他危險(xiǎn)因素后其關(guān)聯(lián)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；孕中期血清各稀土元素及輕稀土元素總量與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 不同孕期血清中輕稀土元素濃度與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性分析Table 5 The associations between the light REEs and SGA by trimester[n(%)]

表5(續(xù))

討 論

本研究未發(fā)現(xiàn)孕婦血清中輕稀土元素暴露水平與小于胎齡兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性，但孕早期血清中輕稀土元素總量對(duì)小于胎齡兒的發(fā)生可能有潛在影響，應(yīng)引起關(guān)注。目前尚未檢索到有關(guān)輕稀土元素與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性研究；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，中劑量稀土元素抑制胎鼠生長(zhǎng)發(fā)育，低劑量可促進(jìn)胎鼠生長(zhǎng)發(fā)育[8]，但也有研究表明不同劑量的硝酸釤染毒對(duì)胎鼠出生體重?zé)o影響[9]。稀土元素本身具有“低促高抑”的毒性興奮效應(yīng)，即小劑量誘導(dǎo)保護(hù)作用，大劑量誘導(dǎo)毒性作用[10]。因此，稀土元素對(duì)于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響可能與其濃度相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，孕中期孕婦血清中輕稀土元素濃度普遍高于孕早期。稀土元素在化肥、飼料中應(yīng)用，使土壤中稀土元素蓄積量增加，而植物中稀土元素與土壤含量密切相關(guān)，并可經(jīng)食物鏈進(jìn)入人體[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，稀土元素通過(guò)消化道吸收較少，可在血液中蓄積，且排出較為緩慢[12]。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體稀土元素蓄積量與年齡正相關(guān)[13]。因此，長(zhǎng)時(shí)間的攝入量可能會(huì)增加孕婦血清中稀土元素含量[12]。研究結(jié)果顯示，孕早期血清中輕稀土元素總量對(duì)小于胎齡兒的影響更具有提示意義，可能是由于孕早期是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，且對(duì)危險(xiǎn)因素較為敏感[14]。

生物效應(yīng)方面，現(xiàn)有動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示稀土元素自身的化學(xué)性質(zhì)和較強(qiáng)的絡(luò)合能力影響體內(nèi)自由基水平和細(xì)胞代謝過(guò)程，進(jìn)而影響體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化以及體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)[15]。研究發(fā)現(xiàn)，與適于胎齡兒相比，小于胎齡兒臍帶血中氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛水平較高，而超氧化物歧化酶活性、過(guò)氧化氫酶活性以及還原型谷胱甘肽含量降低，說(shuō)明機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)與小于胎齡兒發(fā)生有關(guān)[16-17]。另外，稀土元素還可影響機(jī)體生長(zhǎng)激素、胰島素、甲狀腺素分泌[18-19]，而這些激素水平也可對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生一定影響[20]。由此可見(jiàn)，稀土元素可能通過(guò)干擾體內(nèi)氧化應(yīng)激及激素分泌代謝機(jī)制對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生一定影響。

本文未發(fā)現(xiàn)孕婦血清內(nèi)輕稀土元素與小于胎齡兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性，可能是由于研究樣本量的限制；另外，本研究缺乏其他人體必需元素對(duì)小于胎齡兒影響研究。未來(lái)研究中可控制相關(guān)影響因素，并擴(kuò)大樣本量繼續(xù)深入研究。