何峣，周鵬

（東藥集團(tuán)沈陽(yáng)施德藥業(yè)有限公司，遼寧 沈陽(yáng) 110026）

阿莫西林克拉維酸鉀是由Glaxosmithkline 公司研制開發(fā)的廣譜抗生素與酶抑制劑的復(fù)合制劑[1-3]。阿莫西林為廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣，抗菌效果顯著等特點(diǎn)，主要應(yīng)用于臨床上敏感菌引起的上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染和軟組織感染等。但是阿莫西林不耐β-內(nèi)酰胺酶，很容易讓阿莫西林開環(huán)滅活[4]。而克拉維酸鉀能夠滅活β-內(nèi)酰胺酶，減少阿莫西林被β-內(nèi)酰胺酶開環(huán)水解，從而增強(qiáng)阿莫西林長(zhǎng)久抗菌作用，降低了患者耐藥性的發(fā)生[5-6]。2018年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局要求所有仿制藥都要與原研制劑進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。體外溶出是考察仿制藥藥學(xué)中的一個(gè)重要指標(biāo)。體外溶出行為一致能為仿制藥進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)生物利用度一致（BE）提供了前提保證，這樣才能盡可能地降低仿制藥在臨床療效低于原研藥的風(fēng)險(xiǎn)[7]。本文基于上述仿制藥一致性的要求，參照原研處方自制分散片品種，并考察了其原輔料相容性，樣品穩(wěn)定性和質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試藥

RCZ-8M 藥物溶出試驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；島津LC-20A 型高效液相色譜儀（日本島津）；阿莫西林對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院），批號(hào)130409-201913；克拉維酸鉀對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院），批號(hào)：130429-201708；微晶纖維素（ 眀臺(tái)化工股份有限公司）批號(hào)：c1908116；阿司帕坦（日本味之素）批號(hào)：T19622002；交聯(lián)聚維酮（美國(guó)國(guó)際特品公司）批號(hào):0002399108；膠態(tài)二氧化硅（德國(guó)WACKER 公司）批號(hào):YA47611。

2 方法和結(jié)果

2.1 處方篩選

根據(jù)Glaxosmithkline 公司生產(chǎn)的阿莫西林克拉維酸鉀（4∶1）的處方組成，以交聯(lián)聚維酮為崩解劑；以微晶纖維素為填充劑；膠態(tài)二氧化硅為潤(rùn)滑劑；以阿司帕坦為甜味劑。以上所選用的微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、膠態(tài)二氧化硅，阿司帕坦均為口服藥用級(jí)輔料。

表1 原輔料相容性實(shí)驗(yàn)

2.1.1 原輔料相容性實(shí)驗(yàn)

據(jù)《化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，考察阿莫西林克拉維酸鉀占據(jù)以含量和有關(guān)物質(zhì)。從表1 中可以得出，原輔料在上述條件下各檢測(cè)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求且無(wú)增加趨勢(shì)，相容性良好。

2.1.2 處方量篩選

參考Glaxosmithkline 公司生產(chǎn)的阿莫西林克拉維酸鉀（4∶1）的處方組成，設(shè)計(jì)自制品的片重約為525 mg，根據(jù)有關(guān)的資料及上述原輔料的相容性試驗(yàn)結(jié)果。采用粉末直壓的工藝進(jìn)行制備，采購(gòu)其可壓性較好的干粘合劑微晶纖維素增加其可壓性。根據(jù)工藝要求采購(gòu)的原料也多為多呈球狀與細(xì)分狀物質(zhì)，增加其流動(dòng)性。以片劑的外觀、含量、分散均勻性、脆碎度、流動(dòng)性和可壓性作為考察指標(biāo)，對(duì)處方量進(jìn)行篩選，試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 處方篩選試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論：通過(guò)以上的檢測(cè)結(jié)果可以得出，隨著交聯(lián)聚維酮用量的增加，片劑分散均勻性增加，脆碎度變化不大，可壓性更好，綜合考慮各因素，處方3 的工藝參數(shù)更好，所以選擇處方3 的用量作為本品的處方量。

2.1.3 處方工藝

按等量遞加的方法將處方量的交聯(lián)聚維酮和微晶纖維素混合均勻后備用。稱取處方量的膠態(tài)二氧化硅，混合均勻后再加入處方量的阿莫西林克拉維酸鉀一起放入四維混料機(jī)，待混合均勻后，按理論片重粉末直壓。處方組成見表3。

2.2 穩(wěn)定性試驗(yàn)考察

按以上優(yōu)化后的處方3，自制3 個(gè)批次的樣品，在溫度為（40±2）℃濕度為RH75%±5%進(jìn)行加速試驗(yàn)，所自制的阿莫西林克拉維酸鉀分散片采用雙鋁包裝，見表4。

表3 處方組成

表4 阿莫西林克拉維酸鉀分散片穩(wěn)定性供試品加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)表

2.3 溶出曲線考察

參照日本橙皮書收載的溶出方法：槳法，溶出介質(zhì)體積900 mL，轉(zhuǎn)速50 r·min-1，溶出介質(zhì)為水溶出介質(zhì)。參比制劑在水介質(zhì)中溶出15 min 均大于85%，屬快速溶出制劑。參照《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》比較被評(píng)價(jià)制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結(jié)果，通常以非模型依賴法中的相似因子（f2）法。但由于參比制劑15 min的溶出量不低于85%，則無(wú)須比較f2,自制樣品溶出15 min 溶出量亦不低于85%，即認(rèn)為相似。溶出曲線相似性f2 因子評(píng)價(jià)見圖1、圖2。

從圖1 和圖2 中可得，在15 min 溶出量均已達(dá)到了85%，所以自制批的阿莫西林克拉維酸鉀與原研體外溶出一致性相似。

圖1 溶出曲線相似性f2 因子評(píng)價(jià)

圖2 溶出曲線相似性f2 因子評(píng)價(jià)

3 討論

1）參考原研處方，考察了其原輔料相容性，結(jié)果顯示，相容性良好，有關(guān)物質(zhì)幾乎沒(méi)有變化。

2）考慮到粉末直壓特點(diǎn)，選取微晶纖維素這一干粘合劑做主要的填充劑也增加了該制劑的可壓性。

3）通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果可得出，自制的阿莫西林克拉維酸鉀分散片的各項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)完全符合2015 版藥典要求且生產(chǎn)工藝穩(wěn)定。

4）通過(guò)溶出曲線的考察，進(jìn)一步確保該制劑與原研品溶出行為一致性。為下一步的生物等效性（BE）提供可靠的數(shù)據(jù)支持。