孫培松，曲芃芃

上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（epithelioid trophoblastic tumour，ETT） 在滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）中非常少見，在GTN中所占比例為1.39%～2%[1]。ETT起源于絨毛膜中間型滋養(yǎng)細(xì)胞，其特點(diǎn)為具有特殊的組織類型及免疫學(xué)表型。既往認(rèn)為ETT 是類似于胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（Placental Site Trophoblastic Tumor，PSTT）的低度惡性腫瘤。有病例報道雖然ETT 生長緩慢，但仍存在部分病例具有較強(qiáng)的侵襲能力，臨床結(jié)局常為致死性的，預(yù)后通常較差，文獻(xiàn)報道的死亡率10%～13%[1]。本文對我院收治的1例ETT病例進(jìn)行臨床特征、組織學(xué)形態(tài)、免疫類型及治療結(jié)局回顧性分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行討論。

1 病例資料

患者 女，47歲，因發(fā)現(xiàn)下腹部腫物1周，于2014年10月31日首次入我院?；颊邽閲^經(jīng)期女性，孕2產(chǎn)1，末次妊娠在22年前，足月順產(chǎn)?；颊呦赂雇?年，閉經(jīng)9個月。婦科檢查：子宮飽滿，如孕2+個月大小，右后方可捫及直徑6 cm囊實(shí)性腫物，活動性差。超聲提示：宮腔內(nèi)可見45 mm×48 mm×36 mm團(tuán)塊，內(nèi)回聲不均，血流不豐富。盆腔CT示：子宮增大，病灶穿透漿膜層，密度不均，與直腸、附件關(guān)系密切，右側(cè)卵巢可見直徑約6 cm的腫物，可見強(qiáng)回聲。胸部CT：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；血人絨毛膜促性腺激素（hCG）為896.4 mIU/mL。行宮腔鏡檢查術(shù)：見宮腔左側(cè)壁突起一實(shí)性腫物，直徑4 cm，灰黃色，占據(jù)大部分宮腔，僅見右側(cè)輸卵管開口，左側(cè)輸卵管開口不可見；刮出大量灰黃色干酪狀組織；病理示符合ETT表現(xiàn)。免疫組化檢查示：CK8/18陽性，CyclinE＞80%陽性（見圖1A，封三），hCG陰性，人胎盤泌乳素（HPL）陰性（見圖1B）；Ki67＞60%陽性，P63＞70%陽性（見圖2）。全身PET-CT提示：子宮考慮惡性腫瘤；左附件區(qū)考慮轉(zhuǎn)移；陰道偏左側(cè)考慮轉(zhuǎn)移；雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹膜后腹主動脈旁淋巴結(jié)考慮多發(fā)轉(zhuǎn)移；完善檢查后考慮臨床診斷：ETT伴多發(fā)轉(zhuǎn)移；考慮全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，擬先行全身化療后評估再決定進(jìn)一步治療；遂予放線菌素-D+依托泊苷+甲氨蝶呤+順鉑（EMA-EP）方案化療3個療程后再次評估：血hCG為77.75 mIU/mL，雙肺轉(zhuǎn)移灶較前明顯縮小；盆腔CT提示盆腔病灶較前縮?。徊噬曁崾緦m旁血管充盈，未見動靜脈瘺。予雙側(cè)子宮動脈栓塞術(shù)后1周后（2014年12月24日）行開腹探查術(shù)：術(shù)中見子宮如孕2+個月大小，子宮左側(cè)壁、左宮角及左側(cè)宮底可見質(zhì)硬凸起，直徑約5 cm，未穿透子宮漿膜層，黃白色，左側(cè)卵巢可見直徑6 cm的囊實(shí)性腫物，實(shí)性部分為黃白色，右側(cè)卵巢及輸卵管未見異常；大網(wǎng)膜可見黃白色病灶，最大直徑2 cm；小腸系膜根部可捫及增大淋巴結(jié)，盆腔及腹主動脈旁可捫及稍大淋巴結(jié)，遂行“全子宮+雙附件+盆腔淋巴結(jié)+腹主動脈旁淋巴結(jié)+腸系膜淋巴結(jié)+大網(wǎng)膜切除術(shù)”。

圖1 CyclinE和HPL1免疫組化圖 （×100）

圖2 P63和Ki-67免疫組化圖 （×100）

術(shù)后病理：子宮內(nèi)膜上皮樣滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤，侵及深肌層達(dá)漿膜，脈管內(nèi)可見腫瘤細(xì)胞團(tuán)，左側(cè)輸卵管及卵巢可見腫瘤組織累及；子宮峽部及宮頸，雙側(cè)宮旁及陰道斷端未見累及；大網(wǎng)膜可見轉(zhuǎn)移灶（最大徑≤2 cm），見圖3；IHC：CD146局灶陽性，HPL陰性，P16陰性；腹主動脈旁，腸系膜淋巴結(jié)陰性。

圖3 全子宮雙附件切除術(shù)后大體標(biāo)本圖

術(shù)后治療及隨訪：繼續(xù)予EMA-EP方案化療8個療程后評估考慮痊愈（PET-CT：肺轉(zhuǎn)移病灶僅剩殘痕，盆腹腔無明顯轉(zhuǎn)移灶，血hCG達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)），定期門診隨診；于?；熀?年（2016年11月）復(fù)查提示血hCG升高至100 mIU/mL。肺CT示：左側(cè)肺門區(qū)腫大淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移？雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶；頭顱CT及上腹、盆腔磁共振平掃+強(qiáng)化未見異常，考慮復(fù)發(fā)，再次入院化療（2016年11月16日），予2個療程放線菌素-D+依托泊苷+甲氨蝶呤+環(huán)磷酰胺+長春新堿（EMA-CO）后，擬行第3次化療時（2017年1月20日）復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶較前增大，患者要求轉(zhuǎn)院至北京協(xié)和醫(yī)院，至協(xié)和醫(yī)院后給予肺部病灶質(zhì)子放射治療后建議回我院更換化療方案繼續(xù)化療，遂再次入我院（2017年2月12日）根據(jù)協(xié)和醫(yī)院建議予更生霉素+5-氟尿嘧啶+依托泊苷+長春新堿（FAEV）繼續(xù)化療3個療程，化療間歇期患者出現(xiàn)頭痛，復(fù)查頭顱CT（2017年4月18日），考慮腦轉(zhuǎn)移，患者拒絕再次繼續(xù)化療，自行接受中醫(yī)治療，于發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移4個月后（2017年8月底）去世。

2 討論

2.1 發(fā)病及臨床特點(diǎn)GTN是一種好發(fā)于年輕女性且治愈率極高的婦科惡性腫瘤，是因?yàn)闄C(jī)體調(diào)控機(jī)制變化引起的妊娠相關(guān)的疾病，包括侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌、PSTT及ETT等疾病。由于ETT發(fā)病率較低而缺乏大宗病例報告，目前最多的報道僅達(dá)100余例[1]。ETT的發(fā)病年齡在15～66歲，平均38.8歲。本例患者47歲，系常見發(fā)病年齡范圍內(nèi)，該病絕經(jīng)后女性很少見[2]。有研究認(rèn)為ETT與既往妊娠有關(guān)，包括足月產(chǎn)、葡萄胎妊娠、自然流產(chǎn)以及異位妊娠，甚至是繼發(fā)于前次的GTN[3]。此外，有些特例的情況是沒有明確的前次妊娠史。發(fā)病距前次妊娠間隔可為2周～30年，有學(xué)者回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院10例ETT患者發(fā)病距離前次妊娠時間平均間隔為10年[4]。該病例距前次妊娠22年。

2.2 臨床表現(xiàn)ETT的臨床表現(xiàn)缺乏明顯特異性，主要表現(xiàn)是陰道淋漓出血，個別以轉(zhuǎn)移部位癥狀為首發(fā)[5]，臨床化驗(yàn)檢查血β-hCG只有輕度或中度升高；有70%的病例血β-hCG的范圍在2 500 IU/mL以內(nèi)，有報道稱血β-hCG在初診時為陰性或＞1萬IU/mL（6.8%和7.1%）均為少見情況[6]。本研究中的病例第1次就診時血β-hCG 956.3 mIU/mL，屬于該病較常見的范圍。在臨床表現(xiàn)上，ETT由于缺乏相關(guān)的特異性且發(fā)病罕見，術(shù)前診斷非常困難，只有個別病例曾報道通過診刮確診[7]。而北京協(xié)和醫(yī)院10例ETT患者中有5例通過診刮或?qū)m腔鏡下刮宮獲得病理確診[4]。本例也是在治療前通過宮腔鏡檢查獲得了病理診斷。

ETT發(fā)病部位在子宮下段較常見，有些發(fā)生于子宮體、子宮頸等部位，發(fā)生于子宮體的ETT應(yīng)與子宮肌瘤及其他妊娠疾病進(jìn)行鑒別；發(fā)生于子宮頸的ETT應(yīng)與宮頸癌相鑒別[8]。在以往的文獻(xiàn)報道中，約30%的ETT患者的原發(fā)病灶在宮外如陰道、宮旁、肺等部位。而在這些病例中，肺部作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位最為常見[9]。本病例初次發(fā)病時就發(fā)生了肺的多發(fā)轉(zhuǎn)移，與上述文獻(xiàn)報道相符。術(shù)前影像學(xué)的檢查（彩色多普勒及磁共振成像）雖具有參考意義，但特異性不高[3]；多普勒血流信號值較低而在磁共振成像中ETT呈實(shí)性，擴(kuò)散加權(quán)成像增強(qiáng)。本例患者超聲與磁共振均提示宮腔內(nèi)團(tuán)塊，子宮內(nèi)膜惡性疾患待除外，因此在區(qū)別子宮內(nèi)膜癌還是ETT時二者的特異性均不高。

2.3 主要診斷方法ETT的診斷方法主要為病理檢查，在大體標(biāo)本上，ETT典型表現(xiàn)可見病灶大多呈散在或獨(dú)立的膨脹性結(jié)節(jié)生長，切面可呈灰黃色或灰褐色，質(zhì)地軟。本例在宮腔鏡下觀察到：病變充滿宮腔，大體上為表面灰黃色的實(shí)性包塊；高倍顯微鏡下可見瘤細(xì)胞由單核的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞組成，形態(tài)相對一致，呈結(jié)節(jié)狀膨脹性生長并呈條索或片狀分布，伴或不伴出血壞死及鈣化灶，在典型的鏡下表現(xiàn)可見“地圖樣”外觀即滋養(yǎng)細(xì)胞島，其周圍圍繞著廣泛壞死區(qū)，也可見到玻璃樣基質(zhì)，每10個高倍鏡視野有2～30個核分裂象[10]。對于意外發(fā)現(xiàn)或經(jīng)過化療后的病例可以通過免疫組化鑒別；對于ETT來講上皮來源的免疫組化標(biāo)記物多呈陽性，如細(xì)胞角蛋白（CK18和AEI/AE3）、上皮膜抗原、上皮鈣黏附蛋白、EMA及表皮生長因子受體等；而滋養(yǎng)細(xì)胞標(biāo)記物中人HPL、hCG、黑色素瘤細(xì)胞黏附因子（Mel-CAM）及PLAP呈局部陽性表達(dá)；HLA-G強(qiáng)陽性；抑制素α抗原和P63均為彌漫性陽性。而對于PSTT則為P63陰性、Mel-CAM和HPL強(qiáng)陽性；絨癌表現(xiàn)為P40陽性，ETT的P40則呈陰性；胎盤部位結(jié)節(jié)CyclinE陰性而ETT為陽性；P16用來區(qū)分宮頸鱗癌和ETT；宮頸鱗癌P16陽性而ETT則為陰性[11]。本例免疫組化檢查提示：CD146灶陽性；HPL陰性，P16陰性，CK8/18陽性，CyclinE＞80%陽性，hCG陰性，HPL陰性，Ki67＞60%陽性，P63＞70%陽性；符合ETT特征。雖然免疫組化標(biāo)志物可以幫助區(qū)分多種滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，但亦有ETT與其他滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤共存的情況[4]。

2.4 治療方法不同于可以完全通過化療治愈的絨癌，ETT最有效的治療手段為手術(shù)，對于部分病變且局限于Ⅰ期的患者單純行全子宮切除術(shù)即可達(dá)到完全緩解，而對于宮外有轉(zhuǎn)移者手術(shù)同時切除轉(zhuǎn)移灶是改善預(yù)后的有效治療手段。有研究發(fā)現(xiàn)對具有肺內(nèi)孤立轉(zhuǎn)移灶ETT患者僅行肺部病灶切除就可獲得緩解。此病為非雌激素依賴性疾病，可不常規(guī)切除卵巢，可以根據(jù)年齡來決定是否保留卵巢；而對淋巴結(jié)的處理也是根據(jù)術(shù)前影像評估及術(shù)中探查，如術(shù)前影像評估有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或術(shù)中觸及增大淋巴結(jié)，則行增大淋巴結(jié)切除術(shù)。本病例因術(shù)前影像提示盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)增大不除外轉(zhuǎn)移，且術(shù)中發(fā)現(xiàn)腸系膜淋巴結(jié)增大故行腹主動脈旁淋巴結(jié)、盆腔淋巴結(jié)及腸系膜淋巴結(jié)切除術(shù)，治療方法與研究結(jié)果相符[6]。針對ETT患者保留生育功能的手術(shù)選擇因病例數(shù)較少而無明確證據(jù)。根據(jù)ETT對化療不敏感的特點(diǎn)，Ⅰ期患者切除子宮后即可達(dá)到緩解故不推薦術(shù)后追加化療，而對于轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的患者可考慮術(shù)后輔助化療。目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案及療程數(shù)，化療方案可選擇EMA-EP、EMA-CO、FAEV及順鉑+博來霉素+VP16（PEB）等，而此病例應(yīng)用了3種化療方案，術(shù)前及術(shù)后應(yīng)用EMA-EP，獲得了2年的緩解期；但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)后再次予該方案化療效果不理想；目前由于病例數(shù)較少尚無法推薦哪種化療方案更好[4，12]。

2.5 影響預(yù)后的因素由于ETT的病例數(shù)較少，對影響其預(yù)后的因素亦無明確的標(biāo)準(zhǔn)，有報道稱腫瘤細(xì)胞的Ki67標(biāo)記指數(shù)平均為（18±5）%時轉(zhuǎn)移率為25%，死亡率為10%，也有報道轉(zhuǎn)移率可達(dá)77.8%，死亡率可達(dá)24%[13]；考慮目前在臨床中低估了該病對患者的影響。有研究認(rèn)為FIGO分期是唯一的預(yù)后影響因素（P=0.005）[14]。Shen等[15]報道的病例顯示不良預(yù)后的病例均存在子宮多發(fā)病灶、侵襲深肌層、細(xì)胞分化低、異型性高、核分裂像高或有血管侵襲；子宮外病灶和距前次妊娠間隔＞4年均為高危因素。對于子宮外病灶，盆腔種植病灶較經(jīng)血遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病灶預(yù)后好。對于ETT完全緩解的判斷為術(shù)后每周監(jiān)測血β-hCG水平并連續(xù)4周正常；即使結(jié)束治療后仍應(yīng)每周監(jiān)測β-hCG連續(xù)4個月，若正常則調(diào)整為第1年每月1次，第2年起每半年到一年檢測1次至終生[6]。本例首次就診時就已出現(xiàn)了遠(yuǎn)處多發(fā)轉(zhuǎn)移，經(jīng)治療后獲得了2年緩解期，復(fù)發(fā)時為肺轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移，所以預(yù)后效果差，這與報道目前評價高危復(fù)發(fā)因素的標(biāo)準(zhǔn)相符。值得注意的是，已有肺轉(zhuǎn)移者應(yīng)注意是否出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。

綜上，ETT為一類罕見的GTN，臨床表現(xiàn)無特異性極易漏診誤診，診斷必須依賴病理，免疫組化可以協(xié)助鑒別診斷；手術(shù)是主要的治療手段，術(shù)后輔助化療無規(guī)范可循，影響預(yù)后的高危因素亦不明確；目前臨床上多根據(jù)患者情況施以個體化治療，婦科腫瘤醫(yī)生仍需繼續(xù)提高對ETT的認(rèn)識，收集更多的病例以總結(jié)經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)臨床診斷和治療。