謝煌烈 鄭朝陽 朱偉

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合西藥對椎基底動脈供血不足性眩暈（VBIV）的療效。 方法 檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CBM、CNKI、VIP、WangFang數(shù)據(jù)庫自建庫至2019年10月發(fā)表的關(guān)于半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合西藥治療VBIV臨床研究，采用Stata 13.0軟件對納入的研究進(jìn)行meta分析及序貫分析。 結(jié)果 共納入28項(xiàng)研究，2494例患者。試驗(yàn)組臨床綜合療效[RR =1.19，95%CI（1.15，1.23），P < 0.001];左側(cè)椎動脈平均血流速度[WMD = 5.74，95%CI（4.64，6.84），P < 0.001];右側(cè)椎動脈平均血流速度[WMD =5.58，95%CI（4.32，6.84），P < 0.001];基底動脈平均血流速度[WMD = 5.04 ，95%CI（3.91，6.18），P < 0.001];全血黏度（低切）[WMD = -1.30， 95%CI（-2.23，-0.38），P < 0.001];全血黏度（高切）[WMD = -1.22，95%CI（-1.48，-0.96），P < 0.001];血漿黏度[WMD = -0.26，95%CI（-0.33，-0.18），P < 0.001];纖維蛋白原[WMD = -0.77，95%CI（-0.99，-0.55），P < 0.001]指標(biāo)均優(yōu)于對照組。試驗(yàn)序貫分析進(jìn)一步說明半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合西藥治療VBIV臨床效果確切。 結(jié)論 半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合西藥能夠提高VBIV的臨床療效。該結(jié)論有待進(jìn)一步的高質(zhì)量、大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 半夏白術(shù)天麻湯;椎基底動脈供血不足性眩暈;meta分析;試驗(yàn)序貫分析

[中圖分類號] R255.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）09（b）-0061-06

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of Banxia Baizhu Tianma Decoction combined with Western medicine on vertebrobasilar ischemic vertigo （VBIV）. Methods PubMed database， Cochrane Library database， EMbase database， CBM database， CNKI database， VIP database， and WangFang database were searched to screen clinical study about Banxia Baizhu Tianma Decoction combined with traditional Western medicine in the treatment of VBIV， and the search time was from the establishment to October， 2019. Meta analysis and trial sequential analysis of included studies were carried out using Stata 13.0 software. Results A total of 28 studies involving 2494 patients were included. The comprehensive clinical efficacy of the combination of Banxia Baizhu Tianma Decoction and traditional western medicine （RR = 1.19， 95%CI[1.15，1.23]， P < 0.001）， left vertebral artery average blood flow velocity （WMD = 5.74，95%CI[4.64， 6.84]， P < 0.001）， right vertebral artery average blood flow velocity （WMD = 5.58， 95%CI[4.32， 6.84]， P < 0.001）， mean flow velocity of basilar artery （WMD = 5.04， 95%CI[3.91， 6.18]， P < 0.001）， whole blood viscosity （low cut） （WMD = -1.30， 95%CI[-2.23， -0.38]， P < 0.001）， whole blood viscosity （high cut） （WMD = -1.22， 95%CI[-1.48，-0.96]， P < 0.001）， plasma-viscosity （WMD = -0.26，95%CI[-0.33，-0.18]， P < 0.001）， fibrinogen（WMD = -0.7，95%CI[-0.99， -0.55]， P < 0.001） were better than the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.01）. Trial sequential analysis further indicated that Banxia Baizhu Tianma Decoction combined with Western medicine had a definite clinical effects in the treatment of VBIV. Conclusion Combining with Banxia Baizhu Tianma Decoction has better comprehensive effect for VBIV. This conclusions still need to be verified by high quality and large sample randomized controlled trials.

[Key words] Banxia Baizhu Tianma Decoction; Vertebrobasilar ischemic vertigo; Meta analysis; Trial sequential analysis

椎基底動脈供血不足性眩暈（VBIV）是由動脈粥樣硬化等病因引起椎基底動脈管腔狹窄，阻礙血流，引起其供血區(qū)如腦干或小腦功能障礙所致眩暈。椎基底動脈系統(tǒng)缺血可引起急性腦血管病如缺血性卒中，約占缺血性卒中的20%左右[1]。隨著社會環(huán)境的改變，VBIV病程長、癥狀反復(fù)等特點(diǎn)愈發(fā)突出，并帶來抑郁等身心問題[2]。西醫(yī)主要以抗血小板等對癥治療，但療效局限[3]。半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合西藥對VBIV癥狀及血液流變學(xué)指標(biāo)具有明顯改善作用，但單研究存在樣本量不足、評價指標(biāo)不全等問題，故本研究通過meta分析方法，系統(tǒng)評價半夏白術(shù)天麻湯治療VBIV的效果，為臨床提供實(shí)踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Wanfang、CNKI、CBM、VIP數(shù)據(jù)庫。檢索詞包括“Banxia baizhu tianma decoction，Vertebrobasilar insufficiency，Vertigo”“半夏白術(shù)天麻湯，椎基底動脈供血不足，眩暈”。檢索時限均為自建庫至2019年10月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）;②符合《臨床神經(jīng)病學(xué)》[4]、《實(shí)用神經(jīng)病學(xué)》[5]、《神經(jīng)病學(xué)》[6]關(guān)于VBIV的診斷，并通過經(jīng)顱多普勒（TCD）檢查證實(shí);③干預(yù)措施：試驗(yàn)組在西藥常規(guī)治療加上半夏白術(shù)天麻湯，對照組為常規(guī)西藥;④結(jié)局指標(biāo)為臨床綜合療效、椎基底動脈平均血流速度、全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象診斷不明確;②試驗(yàn)組以其他方劑湯藥為主方;③無法提取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取

由兩位研究者獨(dú)立閱讀文題、摘要，并按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如遇分歧，由第三位研究者協(xié)助解決。提取內(nèi)容包括：年齡、第一作者及發(fā)表時間等;質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素;結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，內(nèi)容包括：隨機(jī)序列、分配隱藏、對研究者或受試者施盲等共7項(xiàng)，每一項(xiàng)評價結(jié)果分為低風(fēng)險、不清楚及高風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 13.0軟件進(jìn)行meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）表示;計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，兩者均采用95%置信區(qū)間（CI）分析。采用χ2檢驗(yàn)探討異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.1，I2≤50%時，按固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析;當(dāng)P < 0.10，I2>50%，按隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。異質(zhì)性明顯則采用敏感性分析或亞組分析。采用倒漏斗圖或Egger檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。對臨床綜合療效進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析（TSA）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢出文獻(xiàn)347篇，經(jīng)層層篩選，最終納入符合要求文獻(xiàn)28篇[7-34]。見圖1。風(fēng)險評估結(jié)果。見圖2。

2.2 納入研究的基本情況

納入28項(xiàng)研究，共計2494例患者。其中28篇[7-34]報道了臨床綜合療效，10篇[8-10，13，15，17-18，22，27，34]報道左側(cè)椎動脈平均血流速度，10篇[8-10，13，15，17-18，22，27，34]報道右側(cè)椎動脈平均血流速度，13篇[8-13，15，17-18，22，27，32，34]報道基底動脈平均血流速度，6篇[10-11，20，24-25，34]報道全血黏度（低切），4篇[10-11，20，34]報道全血黏度（高切），8篇[10-11，20，22-25，34]報道血漿黏度，5篇[10-11，22-23，34]報道纖維蛋白原。見表1。

2.3 療效評價

2.3.1 臨床綜合療效 ?納入28項(xiàng)臨床研究[7-34]，合計2494例患者。各研究間無顯著異質(zhì)性（P = 0.95，I2 =0%），采用固定效應(yīng)模型分析。倒漏斗圖顯示兩邊不對稱，可能存在發(fā)表偏倚，見圖3。進(jìn)一步采用Egger進(jìn)行定量檢測，結(jié)果顯示：t = 4.94，P < 0.01，95%CI（0.90，2.18），不包括0在內(nèi)，也提示存在一定發(fā)表偏倚，見圖4。運(yùn)用剪補(bǔ)法后[RR = 1.14，95%CI（1.12， 1.18）]，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示結(jié)論的穩(wěn)定性較好。試驗(yàn)組臨床綜合療效大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.19，95%CI（1.15，1.23），P < 0.01]。見圖5。

2.3.2 左側(cè)椎動脈平均血流速度 ?納入10項(xiàng)臨床研究[8-10，13，15，17-18，22，27，34]，合計976例患者。各研究存在異質(zhì)性（P < 0.0001，I2 = 75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。敏感性分析結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，當(dāng)剔除王宇等[18][MD = 6.06，95%CI（5.03，7.09），P < 0.0001]研究時，前后合并效應(yīng)量變化較大，可能存在發(fā)表偏倚。采用Egger進(jìn)一步檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.213）。試驗(yàn)組左側(cè)椎基底動脈平均血流速度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD = 5.74，95%CI（4.64，6.84），P < 0.001]。見圖6。

2.3.3 右側(cè)椎動脈平均血流速度 ?納入10項(xiàng)臨床研究[8-10，13，15，17-18，22，27，34]，合計976例患者。各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.0001，I2 = 82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。敏感性分析結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，當(dāng)剔除宋莉娟[9][MD = 5.26，95%CI（4.08，6.45），P < 0.0001]研究時，前后異質(zhì)性變化大，考慮與樣本量相關(guān)。采用Egger檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.076）。試驗(yàn)組右側(cè)基底動脈平均血流速度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD = 5.58，95%CI（4.32，6.84），P < 0.001]。

2.3.4 基底動脈平均血流速度 ?納入13項(xiàng)臨床研究[8-13，15，17-18，22，27，32，34]，合計1226例患者。各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.0001，I2 = 85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。敏感性分析結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，當(dāng)剔除宋莉娟[9][MD = 4.58，95%CI（3.82，5.35），P < 0.0001]時，前后異質(zhì)性變化較大，考慮與樣本量較大相關(guān)。采用Egger檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.476）。試驗(yàn)組基底動脈平均血流速度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD = 5.04，95%CI（3.91，6.18），P < 0.001]。

2.3.5 全血黏度（低切） ?納入6項(xiàng)臨床研究[10-11，20，24-25，34]，合計539例患者。各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.0001，I2 = 97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。敏感性分析結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，當(dāng)剔除董新苗[24][MD = -0.39，95%CI（-0.59，-0.18），P < 0.001]時，前后合并的效應(yīng)量變化較大，可能存在發(fā)表偏倚。采用Egger檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.959）。試驗(yàn)組全血黏度（低切）低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD = -1.30， 95%CI（-2.23，-0.38），P < 0.001]。

2.3.6 全血黏度（高切） ?納入4項(xiàng)相關(guān)臨床研究[10-11，20，34]，合計356例患者。各研究間無異質(zhì)性（P = 0.17，I2 = 40%），采用固定效應(yīng)模型分析。試驗(yàn)組全血黏度（高切）低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD = -1.22， 95%CI（-1.48，-0.96），P < 0.001]。

2.3.7 血漿黏度 ?納入8項(xiàng)臨床研究[10-11，20，22-25，34]，合計693例患者。各研究間存在異質(zhì)性（P = 0.0003，I2 = 74%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。敏感性分析結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，當(dāng)剔除田方等[25][MD = -0.23，95%CI（-0.27， -0.19），P < 0.0001]時，前后異質(zhì)性變化較大，可能由發(fā)表偏倚導(dǎo)致;采用Egger檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.655）。試驗(yàn)組血漿黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD = -0.26，95%CI（-0.33，-0.18），P < 0.001]。

2.3.8 纖維蛋白原 ?共納入5項(xiàng)臨床研究[10-11，22-23，34]，合計397例患者。各研究間無異質(zhì)性（P = 0.19，I2 = 35%），采用固定效應(yīng)模型分析。試驗(yàn)組在纖維蛋白原低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD = -0.77，95%CI（-0.99，-0.55），P < 0.001]。

2.4 TSA

設(shè)定Ⅰ類錯誤概率為α = 0.05，Ⅱ類錯誤概率為β = 0.2，以樣本量為期望信息值（RIS），根據(jù)meta分析的結(jié)果設(shè)置RR減少率和對照組事件發(fā)生率，對納入的28項(xiàng)研究進(jìn)行TSA。累積Z值在納入第一個研究蘆鳳琴[29]后，跨過傳統(tǒng)界值;在納入第三個研究陳同盛等[28]后，穿過了TSA界值，尚未達(dá)到RIS（272），但不需要更多的試驗(yàn)證明，已提前得到肯定的結(jié)論。此后的研究均跨過傳統(tǒng)界值和TSA界值，而且達(dá)到RIS（272），進(jìn)一步說明半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療VBIV效果優(yōu)于單純西藥。見圖7。

3 討論

半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合西藥治療能夠提高臨床綜合療效、改善椎基底動脈血流、降低全血黏度、減少血漿黏度、抑制纖維蛋白原產(chǎn)生。敏感性分析、Egger檢驗(yàn)，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，TSA進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論的可靠性。本研究也存在一定局限性：多數(shù)研究未報道具體隨機(jī)方法，且未采用盲法;納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，存在一定的發(fā)表偏倚;多數(shù)研究未報道不良反應(yīng)等指標(biāo)，難以客觀評估其安全性;隨訪時間較短，無法客觀評價遠(yuǎn)期療效。上述原因在不同程度上降低了該meta分析的準(zhǔn)確性及可靠性。基于此，該結(jié)論仍需多中心、大樣本、長時間隨訪的RCTs進(jìn)一步驗(yàn)證。

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