劉譯升，詹艷麗，潘 輝，尹家文，胡 玥，蔡學(xué)禮#，劉建仁#

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200011；2. 浙江大學(xué)附屬麗水市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，麗水 323000

急性卒中治療Org 10172 試驗（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型將缺血性腦卒中分為大動脈粥樣硬化性、心源性、小血管性、其他原因，以及不明原因5 大類[1]。不明原因腦栓塞（embolic stroke of undetermined source，ESUS）是不明原因卒中的亞型，其定義為影像學(xué)上證實為非腔隙性梗死，責(zé)任血管顱內(nèi)/顱外段不存在50%以上的管腔狹窄，且排除高危心源性栓塞風(fēng)險因素（持續(xù)性或陣發(fā)性房顫、房撲、心內(nèi)膜血栓、人工瓣膜、心房黏液瘤或其他腫瘤、二尖瓣狹窄、4 周內(nèi)急性心肌梗死、左室射血分數(shù)＜30%、感染性心內(nèi)膜炎等）及其他已知的缺血性腦卒中證據(jù)（如動脈炎、動脈夾層、偏頭痛、血管痙攣、藥物反應(yīng)等），ESUS 占缺血性腦卒中患者總數(shù)的9%～25%[2-3]。ESUS 的本質(zhì)是血栓導(dǎo)致的急性腦栓塞事件，但血栓的來源在通過規(guī)范的檢查評估后仍未能明確?？梢奅SUS 是一個排他性診斷，在明確病因本質(zhì)是腦栓塞的基礎(chǔ)上，通過完備的臨床檢查以排除心源性以及其他病因明確的非栓塞性腦卒中。目前認為ESUS 的潛在病因主要包括心源性、動脈-動脈栓塞、高凝狀態(tài)、腫瘤、偏頭痛、法布里病、高同型半胱氨酸血癥、其他遺傳免疫因素等。

ESUS 與心源性腦卒中（cardiogenic stroke，CS）的本質(zhì)均為血栓引起的急性腦栓塞事件，發(fā)病急驟，大動脈閉塞多見，不同于動脈粥樣硬化所致的血管慢性閉塞，大動脈閉塞后往往難以及時建立良好的側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致預(yù)后不良。既往研究[3-8]指出，ESUS 與其他類型卒中相比，發(fā)病年齡小、發(fā)病時神經(jīng)功能障礙較輕、預(yù)后較好，但復(fù)發(fā)率較高。近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，在時間窗內(nèi)進行機械取栓實現(xiàn)血管再通能夠有效改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后已被廣泛認可，但機械取栓對ESUS 患者的療效尚無報道。雖然ESUS 和CS 的發(fā)病機制都是急性腦栓塞，但兩者發(fā)病時臨床特點及預(yù)后均存在一定差異[4-8]。ESUS 的血栓具有多源性的特點，心源性血栓與動脈源性血栓往往成分存在差異，進而導(dǎo)致了取栓療效差異的可能，同時也導(dǎo)致了口服抗凝藥物治療對ESUS 與CS 二級預(yù)防療效的差異[9-10]。我們認為ESUS 血栓的異質(zhì)性可能導(dǎo)致其機械取栓療效與CS 存在差異。本研究對接受機械取栓治療并通過完備的臨床檢查確診為ESUS 和CS 的患者進行回顧性分析，比較機械取栓的療效及患者的預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性納入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院及浙江大學(xué)附屬麗水市中心醫(yī)院2012 年10 月—2019 年4 月 收治的急性缺血性卒中并進行橋接治療或單純機械取栓的患者，分為ESUS 組和CS 組。

納入標準：①年齡＞18 歲。②腦血管CT 血管造影（CT angiography，CTA） 或 減 影 血 管 造 影 （digital subtraction angiography，DSA）證實顱內(nèi)/外大血管急性閉塞（大腦中動脈M1-M2段、頸內(nèi)動脈顱內(nèi)/外段、基底動脈、椎動脈顱內(nèi)/外段）并接受機械取栓治療。③ 基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≥6 分。④橋接治療患者發(fā)病時間4.5 h 內(nèi)，前循環(huán)單純機械取栓在患者發(fā)病6 h 內(nèi)，后循環(huán)單純機械取栓延長至24 h；前循環(huán)大動脈閉塞超過6 h，阿爾伯特卒中項目早期CT 評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECT）＞6 分，時間窗延長至12 h[11]。⑤不存在溶栓/取栓治療禁忌。⑥符合ESUS或CS 的診斷標準。排除標準：①既往腦卒中，基線改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale，MRS）評分＞2 分。②嚴重的非心腦血管疾病，預(yù)期壽命小于3 個月。③責(zé)任區(qū)域顱內(nèi)/外段大血管存在50%以上動脈粥樣硬化性狹窄。④短暫性腦缺血發(fā)作。⑤失訪，數(shù)據(jù)缺失。研究獲醫(yī)院倫理委員會批準。

ESUS 診斷標準：①影像學(xué)證實為非腔隙性梗死。頭顱CT 示皮質(zhì)下梗死直徑≤1.5 cm，頭顱MRI 示梗死直徑≤2.0 cm。②責(zé)任血管顱內(nèi)/外段不存在50%以上的粥樣硬化性管腔狹窄。③不存在心源性卒中的主要危險因素，如持續(xù)性或陣發(fā)性房顫、房撲、心內(nèi)膜附壁血栓、人工瓣膜植入、心房黏液瘤或其他腫瘤、二尖瓣狹窄、4 周內(nèi)急性心肌梗死、左室射血分數(shù)＜30%、感染性心內(nèi)膜炎等。④不存在其他已知的缺血性腦卒中證據(jù)，如動脈炎、動脈夾層、偏頭痛、血管痙攣、藥物反應(yīng)等[2]。

CS 診斷標準：存在心源性卒中主要危險因素，包括持續(xù)性或陣發(fā)性房顫、房撲、心內(nèi)膜附壁血栓、人工瓣膜植入、心房黏液瘤或其他腫瘤、二尖瓣狹窄、4 周內(nèi)急性心肌梗死、左室射血分數(shù)＜30%、感染性心內(nèi)膜炎等[1]。

1.2 手術(shù)方法及臨床指標

患者急診接診后立即進行頭顱CT 平掃排除出血性、占位性等病變，符合腦卒中救治相關(guān)指南。對于靜脈溶栓時間窗內(nèi)的患者，排除禁忌并由家屬簽署知情同意書后立即接受靜脈溶栓治療。阿替普酶（alteplase，rt-PA）總劑量0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg。將總劑量的10%在1 min 內(nèi)團注，剩余90%混勻后靜脈滴注，持續(xù)1 h。同時進行腦血管CTA 檢查明確責(zé)任血管并評估側(cè)支代償情況。若超過靜脈溶栓時間窗，則立即進行腦血管CTA檢查。如仍存在顱內(nèi)/外大血管閉塞（大腦中動脈M1-M2段、頸內(nèi)動脈顱內(nèi)/外段、基底動脈、椎動脈顱內(nèi)/外段），符合機械取栓指征，與家屬進行動脈取栓治療談話，簽字同意后立即進行局部麻醉下機械取栓，如患者躁動難以配合則全身麻醉下進行機械取栓。機械取栓采用可回收支架取栓和/或負壓吸栓技術(shù)。取栓結(jié)束后患者于監(jiān)護病房絕對臥床24 h，進行心電監(jiān)護，監(jiān)測血壓、脈搏、呼吸、神經(jīng)功能評分。24 h 后復(fù)查頭顱CT 明確有無出血轉(zhuǎn)化并評估腦水腫情況。擇期完善頭顱MRI 平掃+ 磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）+ 磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）明確梗死病灶部位、面積、血管有無再閉塞、微出血灶等；完善經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）明確患者是否合并心瓣膜病及附壁血栓的形成、是否合并卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）；住院期間持續(xù)進行長程心電檢測明確患者是否合并房顫或其他類型心律失常；完善凝血功能指標、自身免疫指標、生化指標、常規(guī)指標等檢測，明確是否合并凝血功能障礙、腫瘤、自身免疫病、遺傳病等。90 d MRS 評分通過電話隨訪獲得。

1.3 基線指標

基線指標包括性別、年齡、治療方法、麻醉方式、合并癥（高血壓、糖尿病、高脂血癥）、起病至入院時間、起病至入鞘時間、起病至血管再通時間、基線NIHSS評分、責(zé)任血管。預(yù)后指標包括術(shù)后24 h NIHSS 評分、90 d MRS 評分、死亡率、7 d 癥狀性出血轉(zhuǎn)化率。90 d MRS ≤2 分定義為預(yù)后良好。血管完全再通定義為取栓后腦梗死溶栓分級（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）2b/3 級。術(shù)后7 d 內(nèi)頭顱CT 提示出血轉(zhuǎn)化，且NIHSS 升高≥4 分定義為癥狀性出血轉(zhuǎn)化。高血壓定義為根據(jù)既往史，腦卒中發(fā)病前至少2 次測得收縮壓＞ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓＞90 mmHg，或患者已經(jīng)在服用降壓藥物。糖尿病定義為根據(jù)既往史，腦卒中發(fā)病前已發(fā)現(xiàn)空腹血糖＞6.0 mmol/L，或已在口服降糖藥物、注射胰島素治療。高脂血癥定義為入院后測得血總膽固醇＞5.17 mmol/L，或三酰甘油＞2.3 mmol/L，或低密度脂蛋白＞3.12 mmol/L，或已經(jīng)確診高脂血癥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，對所有數(shù)據(jù)進行雙側(cè)檢驗。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用±s表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)值用M（Q1，Q3）表示；定性數(shù)據(jù)用n（%）表示。采用t檢驗比較符合正態(tài)分布定量資料的差異；采用Mann-WhitneyU檢驗比較偏態(tài)分布的定量資料的差異；采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法進行定性資料的比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以單因素Logistic 回歸分析中發(fā)現(xiàn)的可能影響預(yù)后的危險因素（P＜0.10）進一步構(gòu)建Logistic 回歸校正模型，分析影響預(yù)后的獨立危險因素，矯正后的P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

共117 例 納 入 本 研 究，ESUS 組（n=30），CS 組（n=87），基線情況見表1。結(jié)果顯示：ESUS 組發(fā)病平均年齡較小（64 歲vs75 歲，P=0.003），平均基線NIHSS評分更低（12 分vs15 分，P=0.020）。

表1 2 組患者基線資料及預(yù)后Tab 1 Baseline characteristics and prognoses of the two groups

Continued Tab

ESUS 組預(yù)后較好，平均24 h NIHSS 評分較低（10vs12，P=0.033）且 平 均90 d MRS 評 分 較 低（2vs4，P=0.015），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。盡管ESUS 組發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化較少（13.3%vs26.4%，P=0.209）、死亡率較低（10.0%vs19.5%，P=0.275）且預(yù)后良好比例較高（56.7%vs37.9%，P=0.089），但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 不同預(yù)后患者基線資料的比較

不同預(yù)后患者基線資料的比較結(jié)果見表2。預(yù)后良好的患者平均基線NIHSS 評分較低（12vs17，P=0.000）且較少合并高血壓（42.0%vs62.7%，P=0.039）。

表2 不同預(yù)后患者基線資料的比較Tab 2 Comparison of baseline characteristics from different prognosis groups

2.3 Logistic 回歸分析影響預(yù)后的因素

Logistic 回歸分析結(jié)果見表3。多因素Logistic 回歸分析提示高血壓（OR=0.264，95%CI0.099 ～0.704，P=0.008）、基線NIHSS 評分（OR=0.758，95%CI0.673 ～ 0.853，P=0.000）是影響預(yù)后的獨立危險因素。

表3 Logistic 回歸分析影響預(yù)后的獨立危險因素Tab 3 Logistic regression analysis on prognosis

3 討論

有研究[12]發(fā)現(xiàn)心源性血栓較非心源性血栓其成分中白細胞、纖維蛋白、血小板含量更高，而紅細胞含量較低，ESUS 血栓成分與心源性血栓高度相似，而與非心源性血栓存在差異。這提示ESUS 的血栓來源主要是心臟[13-14]。 PFO 是ESUS 的另一主要病因，有meta 分析指出合并PFO 的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險是正常人的2.9 倍[15]。動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血破裂會導(dǎo)致動脈-動脈栓塞，是ESUS 的主要病因之一。有研究發(fā)現(xiàn)25%的不明原因卒中患者在頸動脈MRA 檢查中發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)高信號，且更易導(dǎo)致軀體同側(cè)的腦栓塞[16]。主動脈弓存在直徑大于4 mm、不穩(wěn)定或復(fù)雜斑塊會增加腦栓塞的風(fēng)險[17-18]。ESUS 血栓的多源性是導(dǎo)致抗凝治療效果在ESUS 和CS 二級預(yù)防上存在差異的主要原因。

在性別組成上，ESUS 組與CS 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在年齡上，ESUS 組較CS 組更年輕（64 歲vs75 歲，P=0.000），結(jié)論與既往研究[3]一致。有研究[19]指出PFO是65 歲以下ESUS 患者的主要病因，陣發(fā)性房顫是75 歲以上ESUS 的主要病因。這提示我們，對于青年ESUS 患者，完善TEE 檢查，明確是否合并PFO 是十分必要的；而對于高齡ESUS 患者，長程心電監(jiān)測有助于發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫的存在。

既往研究[4-8,20]發(fā)現(xiàn)ESUS 患者基線NIHSS 評分較CS 患者更低，死亡率較低，預(yù)后較好，但卒中復(fù)發(fā)率較高，其中包括了大動脈閉塞以及遠端分支動脈閉塞的患者。本研究結(jié)果顯示在大動脈閉塞的患者中，ESUS 患者同樣基線NIHSS 評分較低、90 d MRS 評分較低，但死亡率、癥狀性出血轉(zhuǎn)化、預(yù)后良好等差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能提示CS 血栓量大、更易發(fā)生大動脈閉塞，而存在大動脈閉塞的ESUS 同樣由于側(cè)支循環(huán)不能及時建立，死亡率較高、易發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化[21]。多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)高血壓（OR=0.264，95%CI0.099 ～0.704，P=0.008）、 基 線NIHSS 評 分（OR=0.758，95%CI0.673 ～0.853，P=0.000）是影響預(yù)后的獨立危險因素。而血管完全再通（OR=1.348，95%CI0.623 ～2.913，P=0.448）與預(yù)后無顯著相關(guān)性，這一結(jié)論與既往研究不一致，其原因可能是由于本研究入組了后循環(huán)卒中的患者，且平均血管再通時間較長，影響了血管再通患者的預(yù)后。

兩者血管完全再通率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（60.0%vs65.5%，P=0.661），但ESUS 組平均起病至血管再通時間較長（368 minvs320 min，P=0.030）。本研究中ESUS 組血管再通時間較長，其原因可能是CS 組中有4 名院內(nèi)卒中患者，其中3 人實現(xiàn)血管再通時間較短，導(dǎo)致CS 組平均血管再通時間較短。

本研究發(fā)現(xiàn)存在大動脈閉塞的ESUS 患者發(fā)病年齡較小，起病時神經(jīng)功能障礙較輕，預(yù)后優(yōu)于CS，但死亡率較高與CS 相似。兩者機械取栓再通率相似。預(yù)后的差異可能是由ESUS 血栓的多源性所致。機械取栓對ESUS 和CS 患者的療效尚需更多的研究來證實。

參·考·文·獻

[1] Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J]. Stroke, 1993, 24(1): 35-41.

[2] Hart RG, Diener HC, Coutts SB, et al. Embolic strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct[J]. Lancet Neurol, 2014, 13(4): 429-438.

[3] Hart RG, Catanese L, Perera KS, et al. Embolic stroke of undetermined source: a systematic review and clinical update[J]. Stroke, 2017, 48(4): 867-872.

[4] Padjen V, Bodenant M, Jovanovic DR, et al. Outcome of patients with atrial fibrillation after intravenous thrombolysis for cerebral ischaemia[J]. J Neurol, 2013, 260(12): 3049-3054.

[5] Padjen V, Jovanovic D, Berisavac I, et al. Effect of intravenous thrombolysis on stroke associated with atrial fibrillation[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014, 23(8): 2199-2205.

[6] Yue RZ, Li DZ, Yu J, et al. Atrial fibrillation is associated with poor outcomes in thrombolyzed patients with acute ischemic stroke[J]. Medicine, 2016, 95(10): e3054.

[7] Putaala J, Nieminen T, Haapaniemi E, et al. Undetermined stroke with an embolic pattern: a common phenotype with high early recurrence risk[J]. Ann Med, 2015, 47(5): 406-413.

[8] Perera KS, Vanassche T, Bosch J, et al. Embolic strokes of undetermined source: prevalence and patient features in the ESUS Global Registry[J]. Int J Stroke, 2016, 11(5): 526-533.

[9] Diener HC, Easton JD, Granger CB, et al. Design of randomized, double-blind, evaluation in secondary stroke prevention comparing the efficacy and safety of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilatevs. acetylsalicylic acid in patients with embolic stroke of undetermined source (RE-SPECT ESUS)[J]. Int J Stroke, 2015, 10(8): 1309-1312.

[10] Hart RG, Sharma M, Mundl H, et al. Rivaroxaban for stroke prevention after embolic stroke of undetermined source[J]. N Engl J Med, 2018, 378(23): 2191-2201.

[11] Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2015, 372(11): 1019-1030.

[12] Boeckh-Behrens T, Kleine JF, Zimmer C, et al. Thrombus histology suggests cardioembolic cause in cryptogenic stroke[J]. Stroke, 2016, 47(7): 1864- 1871.

[13] Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, et al. New approach to stroke subtyping: the A-S-C-O (phenotypic) classification of stroke[J]. Cerebrovasc Dis Basel Switz, 2009, 27(5): 502-508.

[14] Montero MV, Pastor AG, Cano BC, et al. The A-S-C-O classification identifies cardioembolic phenotypes in a high proportion of embolic stroke of undetermined source (ESUS)[J]. J Neurol Sci, 2016, 367: 32-33.

[15] Alsheikh-Ali AA, Thaler DE, Kent DM. Patent foramen ovale in cryptogenic stroke: incidental or pathogenic?[J]. Stroke, 2009, 40(7): 2349-2355.

[16] Gupta A, Gialdini G, Lerario MP, et al. Magnetic resonance angiography detection of abnormal carotid artery plaque in patients with cryptogenic stroke[J]. J Am Heart Assoc, 2015, 4(6): e002012.

[17] Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2014, 45(7): 2160-2236.

[18] Castellanos M, Serena J, Segura T, et al. Atherosclerotic aortic arch plaques in cryptogenic stroke: a microembolic signal monitoring study[J]. Eur Neurol, 2001, 45(3): 145-150.

[19] Grifoni E, Giglio D, Guazzini G, et al. Age-related burden and characteristics of embolic stroke of undetermined source in the real world clinical practice[J]. J Thromb Thrombolysis, 2019: 1-11.

[20] Ryoo S, Chung JW, Lee MJ, et al. An approach to working up cases of embolic stroke of undetermined source[J]. J Am Heart Assoc, 2016, 5(3): e002975.

[21] Kim SK, Yoon W, Kim TS, et al. Histologic analysis of retrieved clots in acute ischemic stroke: correlation with stroke etiology and gradient-echo MRI[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2015, 36(9): 1756-1762.