劉躍輝，鄧慧遠(yuǎn)，李健，齊云飛

1.自貢市第一人民醫(yī)院藥劑科，四川自貢643000；2.自貢市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川自貢643000；3.上海長(zhǎng)海醫(yī)院麻醉科，上海200433

隨著生活水平的提升和生活方式的改變，近年來我國(guó)糖尿病患病人數(shù)逐漸增多，給家庭和社會(huì)帶來極大負(fù)擔(dān)。糖尿病的并發(fā)癥類型較多，而出現(xiàn)較多的一種就是糖尿病周圍神經(jīng)病變，也是糖尿病患者再住院率增加的重要因素，其發(fā)生率在50%～80%左右[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變的表現(xiàn)以運(yùn)動(dòng)及感覺功能減弱等為主，隨著病情發(fā)展，易導(dǎo)致肢體感染、潰爛等[2]。同時(shí)該疾病早期階段缺乏顯著表現(xiàn)，病情進(jìn)展緩慢，即便血糖控制較好，癥狀也無法完全緩解[3]。依帕司他和甲鈷胺均是臨床治療該疾病的常用藥物，具有一定效果。本文將探討依帕司他和甲鈷胺應(yīng)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變高齡患者的效果，以期為依帕司他聯(lián)合甲鈷胺的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月—2019年10月期間在自貢市第一人民醫(yī)院住院醫(yī)治的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，共97 例。根據(jù)數(shù)字隨機(jī)表法設(shè)為觀察組（=50）和對(duì)照組（=47），觀察組采用依帕司他聯(lián)合甲鈷胺，對(duì)照組采用肌肉注射維生素B1 和維生素B12。觀察組（50 例）中男性和女性分別為29 例和21 例；年齡75～86 歲，平均（80.2±4.4）歲；疾病持續(xù)時(shí)間1～7年，平均（4.39±1.64）年；空腹血糖平均（7.47±0.92）mmol/L；體質(zhì)量指數(shù)平均（25.16±4.02）kg/m2。對(duì)照組中男性為27 例，女性為20 例；年齡76～87 歲，平均（80.4±4.2）歲；疾病持續(xù)時(shí)間2～6年，平均（4.23±1.74）年；空腹血糖平均（7.59±0.87）mmol/L；體質(zhì)量指數(shù)平均（25.06±4.13）kg/m2。對(duì)比年齡、性別和疾病持續(xù)時(shí)間等基本信息2 組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）全部患者符合《糖尿病周圍神經(jīng)病變的中西醫(yī)診治》[4]對(duì)2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）肌電圖檢查存在神經(jīng)傳導(dǎo)下降；（3）年齡在75 歲及以上；（4）了解研究過程且在協(xié)議書上簽字。符合上述全部選項(xiàng)者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非糖尿病導(dǎo)致的神經(jīng)病變；（2）合并實(shí)質(zhì)性器官功能障礙；（3）存在癌癥疾病；（4）合并自身免疫性和內(nèi)分泌疾??；（5）精神系統(tǒng)疾病、認(rèn)知障礙；（6）不配合治療或中途退出者。符合上述任意1 選項(xiàng)者不納入本研究。

1.3 方法 2 組患者入院后叮囑進(jìn)行飲食控制，養(yǎng)成規(guī)律的作息時(shí)間，積極采取降糖、降脂、控制血壓等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上觀察組采取依帕司他（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040012；生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司）聯(lián)合甲鈷胺（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20052325；生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司）治療，其中依帕司他治療每天口服3 次，每次50 mg，飯前半小時(shí)服用。甲鈷胺每天口服3 次，根據(jù)患者病情程度和身體狀況、年齡等合理控制劑量，一般每次0.5～1.0 mg。

給予對(duì)照組患者肌肉注射維生素B1和維生素B12治療，其中維生素B1 每次100 mg，維生素B12 每次500g，均每天1 次。2 組患者用藥時(shí)間均為8 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：無效：治療后自覺癥狀無緩解甚至進(jìn)一步惡化，肌電圖檢查中膝腱反射、震動(dòng)無改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度未出現(xiàn)改變；有效：治療后自覺癥狀明顯改善，肌電圖檢查中膝腱反射、震動(dòng)有所好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度的上升小于每秒5 m；顯效：治療后自覺癥狀基本消失，肌電圖檢查中膝腱反射、震動(dòng)正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度的上升大于每秒5 m?？傆行?（有效＋顯效）/總病例數(shù)×100%。（2）神經(jīng)傳導(dǎo)速度：在治療前和治療后通過肌電圖誘發(fā)電位儀完成神經(jīng)電生理檢查，對(duì)正中神經(jīng)和脛神經(jīng)進(jìn)行檢測(cè)，指標(biāo)包括運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。（3）臨床癥狀、體征：在治療前和治療后通過多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（TCSS）[5]評(píng)價(jià)臨床癥狀，分值越高癥狀越嚴(yán)重。（4）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較應(yīng)采用配對(duì)檢驗(yàn)，2 組治療后比較應(yīng)采用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用檢驗(yàn)。＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前和治療后兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 組內(nèi)對(duì)比，2 組治療后正中神經(jīng)和脛神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度相較治療前均更高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＜0.05）。組間對(duì)比，對(duì)照組和觀察組治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，觀察組神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表1。

2.2 治療前和治療后2 組TCSS 評(píng)分 組內(nèi)對(duì)比，2 組治療后TCSS 評(píng)分相較治療前均出現(xiàn)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（＜0.05）。組間對(duì)比，2 組患者治療前TCSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，觀察組TCSS 評(píng)分相較對(duì)照組明顯更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表2。

2.3 2 組患者治療效果對(duì)比 對(duì)照組和觀察組治療總有效率為分別為76.60%、90.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（＜0.05）。見表3。

2.4 2 組患者不良反應(yīng)比較 在不良反應(yīng)發(fā)生情況上，2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見表4。

3 討論

糖尿病患者體內(nèi)血糖相較于正常人明顯更高，所以更容易引起糖尿病周圍神經(jīng)病變，通常糖尿病病程3～5年后，約60%的病人會(huì)出現(xiàn)該合并癥。目前臨床對(duì)于該疾病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，認(rèn)為可能和氧化應(yīng)激、多元醇-肌醇途徑、蛋白糖基化異常、脂肪代謝障礙、微血管病變有關(guān)，其中多元醇-肌醇途徑是導(dǎo)致疾病發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制[6]。研究發(fā)現(xiàn)，該疾病患者大多數(shù)具有氧化應(yīng)激反應(yīng)，長(zhǎng)時(shí)間血糖水平過高導(dǎo)致機(jī)體氧化和抗氧化系統(tǒng)異常，聚集眾多活性氧，進(jìn)而損傷細(xì)胞內(nèi)線粒體DNA[7]。依帕司他屬于醛糖還原酶抑制劑，而甲鈷胺由維生素B12 衍生而來，這兩種藥物均常用于臨床治療。

表1 治療前和治療后2 組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（±s）

表1 治療前和治療后2 組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（±s）

注；組內(nèi)和治療前對(duì)比，△＜0.05；組間和對(duì)照組治療后對(duì)比，▲＜0.05

組別運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（m·s-1）正中神經(jīng)治療前 治療后感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（m·s-1）正中神經(jīng)治療前 治療后脛神經(jīng)治療前 治療后對(duì)照組（ =47）觀察組（ =50）脛神經(jīng)治療前 治療后44.52±3.28 44.19±3.39 50.24±2.28△60.59±4.39△▲35.23±1.45 35.09±1.58 42.59±2.26△49.58±2.47△▲36.42±1.63 36.68±1.57 43.46±2.53△49.53±2.48△▲32.54±1.76 32.67±1.82 41.29±3.56△47.58±3.42△▲

表2 治療前和治療后2 組TCSS 評(píng)分對(duì)比（±s）

表2 治療前和治療后2 組TCSS 評(píng)分對(duì)比（±s）

注；組內(nèi)和治療前對(duì)比，△＜0.05；組間和對(duì)照組治療后對(duì)比，▲＜0.05

組別 TCSS 評(píng)分治療前 治療后對(duì)照組（ =47）觀察組（ =50）12.58±2.94 12.84±2.81 10.19±2.19△.8.05±1.74△▲

表3 2 組患者治療效果對(duì)比[例(%)]

表4 2 組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比[例(%)]

從本研究得出，在神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高效果上，觀察組明顯更好。黃鶯鶯等[8]學(xué)者研究中將糖尿病周圍神經(jīng)病變患者分為2 個(gè)組別，參照組單用安慰劑，研究組使用依帕司他和甲鈷胺。從結(jié)果看出研究組治療后在運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的提高效果上均明顯更優(yōu)，和本次研究結(jié)果一致?？梢娨琅了舅图租挵纺軌蛴行岣咛悄虿≈車窠?jīng)病變患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度。依帕司他能夠降低醛糖還原酶活性，切斷多元醇代謝途徑，抑制山梨醇產(chǎn)生，同時(shí)提高Na+－K+－ATP 活性，繼而緩解疾病癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度[9]。而甲鈷胺能夠?qū)κ軗p神經(jīng)進(jìn)行修復(fù)，防止神經(jīng)纖維變性，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度[10]。本次研究中，治療后觀察組的TCSS 評(píng)分相較對(duì)照組改善情況更好，提示糖尿病周圍神經(jīng)病變患者聯(lián)合兩種藥物治療有效緩解疾病相關(guān)癥狀。依帕司他能夠?qū)θ┨沁€原酶起到抑制作用，避免果糖和山梨醇在周圍神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的聚集，改善多元醇代謝異常情況，切斷蛋白激酶信號(hào)通路，調(diào)節(jié)微血管和血流動(dòng)力學(xué)，從而改善感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能[11]。甲鈷胺在維生素B12 的基礎(chǔ)上形成，在甲基轉(zhuǎn)移中起到重要作用，促進(jìn)了蛋白質(zhì)、核酸的代謝，促進(jìn)蛋白質(zhì)、卵磷脂形成，刺激軸突再生，修復(fù)損傷神經(jīng)組織，從而改善疾病癥狀[12]。除了以上作用，研究人員也發(fā)現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變與氧化應(yīng)激反應(yīng)之間存在密切聯(lián)系。因?yàn)榛颊哐撬较鄬?duì)較高，局部微血管形成氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致血清8-異前列腺素F2a、超氧化物歧化酶等氧化應(yīng)激水平出現(xiàn)過度改變[13]。陳海靜等[14]學(xué)者采取了和本次研究相同的方法，結(jié)果顯示聯(lián)合組的治療后血清8-異前列腺素F2a 水平低于對(duì)照組，超氧化物歧化酶水平高于對(duì)照組，表明依帕司他聯(lián)合甲鈷胺可以明顯減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。這是因?yàn)橐琅了舅行Ц纳苹颊咧車窠?jīng)細(xì)胞內(nèi)部果糖和山梨醇的堆積現(xiàn)象，調(diào)節(jié)多元醇代謝功能，繼而緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)[15]。甲鈷胺能夠加快卵磷脂的合成，促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。將兩種藥物聯(lián)合使用充分發(fā)揮協(xié)同作用，在控制血糖的同時(shí)調(diào)節(jié)血清8-異前列腺素F2a 和超氧化物歧化酶水平。同時(shí)本次研究中，在治療總有效率上，觀察組明顯更高，2 組不良反應(yīng)均較少，表明聯(lián)合用藥相較于常規(guī)治療的效果更好，具有較好的安全性。

綜上所述，高齡糖尿病周圍神經(jīng)病變患者將依帕司他和甲鈷胺聯(lián)合治療，可促進(jìn)臨床相關(guān)癥狀的緩解，具有了良好的安全性，治療效果顯著，值得廣泛開展。本次研究特色在于對(duì)比了單獨(dú)使用依帕司他和聯(lián)合甲鈷胺的療效差異，但是所納入的樣本量較少，后續(xù)研究需增加樣本數(shù)量，進(jìn)一步明確聯(lián)合用藥的效果。