朱君秋，吉永爍，朱綾琳，朱衍菲，趙洪

復旦大學附屬華東醫(yī)院腫瘤科，上海200040

胰腺癌是預后最差的惡性腫瘤之一，居我國所有惡性腫瘤發(fā)病率第7 位，且其死亡發(fā)病比接近于100%[1]。早期胰腺癌診斷困難，僅有15%～20%的胰腺癌診斷時為早期，并適合進行手術根治性切除[2]，即使是外科手術切除后的患者，其5年生存率也僅為1%～3%[3]。老年胰腺癌患者機體功能較弱，且大都合并心、腦、肺、腎等臟器功能減退，急需尋找一種安全、有效的治療方法和模式。高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）是一種治療胰腺癌的新方法，它可以穿透軟組織并聚焦的物理特性，將超聲聚焦于體內(nèi)腫瘤靶區(qū)處形成高能量，產(chǎn)生瞬間高溫（60℃以上）效應、空化效應等，使超聲區(qū)的腫瘤靶組織發(fā)生凝固性壞死，而周圍組織不受損傷，達到腫瘤消融的目的[4]。本研究通過回顧性分析晚期不能手術的60歲以上的老年胰腺癌患者資料，分析高強度聚焦超聲刀治療前后的結果，了解這些患者HIFU 治療的療效及預后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年2月-2018年10月于復旦大學附屬華東醫(yī)院腫瘤科住院診治的≥60 歲胰腺癌患者的臨床資料，經(jīng)篩選符合標準的有67 例，隨訪至2019年8月止。

本實驗組研究對象在HIFU治療前行增強CT/MRI和三維重建判斷腫瘤分期，入組標準：（1）有完整病例資料；（2）組織病理學（包括細胞學）或CT 和（或）MRI 檢查后診斷并分期的不可手術切除或術后復發(fā)的胰腺癌患者（腫瘤包繞多根主要血管，特別是腸系膜上動脈和腹腔干及其分支；腫瘤侵犯門靜脈及其屬支）；（3）CA19-9＞37 U/mL，CEA 正?；虍惓＃跋駥W有胰腺腫塊包繞或侵犯周圍組織或淋巴結腫大者；（4）在復旦大學附屬華東醫(yī)院腫瘤科接受1 療程或以上HIFU 治療。

排除標準：（1）全身情況差且不能耐受高強度聚焦超聲治療者；（2）有大量腹水，合并梗阻性黃疸且減黃治療效果不佳者；（3）合并其他原發(fā)性腫瘤者。同時符合以上4 項入組標準可收入觀察組，若出現(xiàn)排除標準中任意一項情況須排除出觀察組

1.2 方法 治療前完善患者血常規(guī)指標、凝血功能指標及肝腎功能等檢查，HIFU 前12 h 禁食、禁水，根據(jù)患者情況必要時采取鎮(zhèn)痛方案，治療區(qū)域皮膚脫脂脫氣處理。治療時患者平臥于床，體位固定后，由機載計算機超聲監(jiān)控裝置再次明確擬治療的腫瘤灶的數(shù)目、解剖位置、治療層面數(shù)和范圍，參考瘤體大小及超聲結果從體外依層面順序由線到面適形治療每個層面的腫瘤組織，直到完全覆蓋預定靶區(qū)。

治療參數(shù)：治療脈沖時間150～200 ms，間隔時間300～400 ms，功率選擇80%～100%，單點發(fā)射8～16 次。

療效判斷：HIFU 治療1月后根據(jù)臨床療效評價標準：按照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）療效評價標準，將患者治療療效評價為：所有已知病灶消失并保持最少4 周為完全緩解（complete remission，CR），腫瘤雙徑乘積之和減少50%以上維持4 周為部分緩解（partial remission，PR），縮小不足50%為無變化為穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤體積增大＞25%或有新病灶出現(xiàn)為進展（progressive disease，PD）?？傆行剩≧R）=（CR+PR）/ 總數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總數(shù)×100%。無進展生存期（PFS，Progression free survival）定義為開始行HIFU 治療至死亡的時間。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS19 軟件進行統(tǒng)計學分析，終止事件為死亡或目前隨訪日期。計數(shù)資料用例數(shù)和百分率表示，用Kaplan-Meier 法計算生存期，Log rank法進行組間差異比較，并對影響生存的變量用Cox 回歸模型行多因素分析。＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況 共入選67 例患者，年齡60～97 歲，平均（72.0±5.7）歲，其中男性32 例，女性35 例；分期III 期患者38 例，IV 期患者29 例；腫瘤長徑≤4 cm 的28 例，＞4 cm 的39 例；合并肝轉移的18 例，其中6 例肝轉移灶行HIFU 或I125 植入治療；其中HIFU 前化療的患者有12 例，合并糖尿病的15 例，肝功能異常的20 例，有黃疸的患者12 例，對于膽紅素異常升高患者，先置入膽道支架或行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流，使血清總膽紅素、直接膽紅素水平低于正常上限1.5 倍時再行HIFU 治療。其中41 例通過超聲內(nèi)鏡引導性穿刺活檢明確病理性質(zhì)，26 例拒絕活檢或活檢結果陰性的患者由專家組會診臨床診斷為胰腺癌。見表1。

表1 患者基線情況資料

2.2 治療情況 67 例患者均可評價HIFU 治療后療效，其中無CR 病例，PR3 例，SD 43 例，PD 20 例，RR 4.5%，DCR 68.7%。見表2。

表2 治療情況表

2.3 生存情況 本組67 例患者PFS 為0～22 個月，中位PFS 為6 個月。其中PFS 的6 個月、1年、2年生存率分別為45.0%、12.5%、0%。在24 例肝轉移患者中，6 例行原發(fā)灶+轉移灶治療的PFS 為5 個月，未行轉移灶治療的PFS 為3.5 個月。

2.4 危險因素分析

2.4.1 單因素分析 對67 例老年胰腺癌患者進行OS和PFS 的單因素和多因素預后分析指標包括：性別、HIFU 前是否化療、HIFU 前是否行其他治療方式、T分期、N 分期、是否肝轉移、TNM 分期、腫瘤大小、黃疸、糖尿病、HIFU 前CA19-9 水平、肝功能，見表3。Log-rank 單因素分析發(fā)現(xiàn)TNM 分期（=9.931，=0.002）、肝轉移（=4.254，=0.039）和肝功能（=4.510=0.034）是影響PFS 的預后因素。見圖1。

表3 影響PFS 的Log-rank 單因素分析

2.4.2 多因素分析 對影響患者預后的單因素采用Cox回歸模型進行多因素分析，結果顯示：TNM 分期（=10.038，=0.002）、肝轉移（=7.152，=0.007）和肝功能（=5.184，=0.023）是影響PFS 的獨立危險因素。見表4。

表4 影響PFS 的Cox 多因素分析

3 討論

由于早期胰腺癌癥狀體征無特異性，常常被誤診為其他消化道疾病甚至內(nèi)分泌疾病，特別是老年患者由于合并其他慢性疾病，因此癥狀更容易被忽視，大約有80%的老年患者在發(fā)現(xiàn)時已處于晚期，失去了行根治性手術的機會，手術切除率僅10%～20%[5]。其中，30%～40%已有局部轉移，50%的患者已有遠處轉移只能接受姑息治療，包括介入栓塞、射頻消融、氬氦刀冷凍消融、放療、化療等[6]。而老年患者體質(zhì)，機體功能均較中青年要弱，且合并心、腦、肺、腎等臟器功能減退，一些有創(chuàng)、微創(chuàng)治療也無法耐受。因此對于老年胰腺癌患者非常需要找到一種安全、有效的治療方法。

在本研究中，部分患者入院時生活質(zhì)量較差，通過行腹腔穿刺引流積液，或解除梗阻性黃疸等手段后，也可以繼續(xù)行HIFU 治療。本研究中治療的67 例老年胰腺癌患者中位PFS 達到6 個月，最長的PFS 22個月，中位OS 達到9 個月，最長的生存期有31 個月。

TMN 分期是國內(nèi)外公認的影響胰腺癌預后的危險因素。胰腺癌的臨床分期與腫瘤大小、胰周侵犯和遠處轉移密切相關，在本研究中也得到體現(xiàn)，考慮是否與腫瘤較大、血管豐富等因素引起癌細胞的轉移和擴散更活躍有關。

胰腺癌合并肝轉移的老年患者，生存期短，無論國內(nèi)外指南均不推薦手術治療，而部分患者，即使行姑息性病灶切除術是否能夠改善預后在學術界也存在爭議[8]。對于已經(jīng)存在肝轉移的老年胰腺癌患者，針對肝臟轉移病灶是否行積極治療以及具體治療方案也存在爭議，已有研究證明[9]，予以手術、全身化療、TACE、HIFU 等治療可在一定程度上提高生活質(zhì)量并延長生存期。在本研究中，針對肝轉移灶行治療的患者PFS 稍優(yōu)于未行治療的患者，因此今后包括選擇HIFU 進行MDT 模式的優(yōu)化治療，可能是未來新的研究方向。

肝臟是機體維持代謝平衡的重要器官，在體內(nèi)具有去氧化解毒、儲存肝糖元、合成分泌性蛋白質(zhì)等重要作用。在本研究中發(fā)現(xiàn)肝功能正常與否與生存時間的長短相關，提示肝臟破壞嚴重程度以及肝臟代償能力是否良好會影響疾病的預后。

高強度聚焦超聲刀與其他傳統(tǒng)治療相比，是一項比較新的非侵入性治療技術，以其安全、有效、熱消融效率高的特點在實體瘤中廣泛應用[10]。特別是老年胰腺癌患者往往失去了傳統(tǒng)手術、放化療治療機會后，HIFU 更有其無法比擬的優(yōu)勢。HIFU 治療老年胰腺癌患者有其特殊意義，具有其他治療手段達不到的非侵入性，以及適形實時監(jiān)測，包括射頻消融等；局部晚期腫瘤往往侵犯腸系膜上靜脈、門靜脈等重要血管，而HIFU 治療精度高，不損傷超過2 mm 的血管[11]；對于一般情況差，不能耐受手術的患者，HIFU 術前亦可予以鎮(zhèn)痛，起到局部治療的目的并能一定程度上改善生活質(zhì)量、緩解疼痛[12]；而且HIFU 技術安全可靠，在本研究臨床實用體會及既往文獻報道等渠道發(fā)現(xiàn)HIFU 治療后的并發(fā)癥較少[13-14]。

到目前為止，仍沒有大樣本、多中心的隨機對照試驗證明HIFU 治療老年胰腺癌患者的確切效果。本研究發(fā)現(xiàn)TMN 分期、肝轉移情況、肝功能是影響PFS預后的獨立因素，提示本研究HIFU 治療老年胰腺癌患者時應關注這些因素，采取更合適的治療方案，也為將來HIFU 治療老年胰腺癌患者的標準提供方向。相信未來HIFU 在老年胰腺癌的綜合治療中將起到更大的作用。