徐春燕，朱默然，朱先極，包紅，王嘉漫，沈瑤

復旦大學附屬浦東醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海201399

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)的常見病[1-2]，COPD 主要累及肺部，但也可以引起肺外各器官損害，COPD合并甲狀腺功能減退癥可進一步加重COPD患者的癥狀和病死率增高[3-4]。如何降低慢阻肺患者的發(fā)病率，改善患者的生活質(zhì)量，減少患者急性加重期的住院天數(shù)以及評估病情嚴重程度與預后有著較大的現(xiàn)實意義。本文探討應用低劑量甲狀腺激素替代治療對于老年重度慢阻肺合并甲狀腺功能減退患者生活質(zhì)量及急性加重次數(shù)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月—2018年12月復旦大學附屬浦東醫(yī)院呼吸科門診治療的穩(wěn)定期老年重度COPD 合并甲狀腺功能減退患者96 例。納入標準：（1）年齡≥60 歲；（2）符合2015年慢性阻塞性肺病GOLD 指南[5]，肺功能檢測符合重度慢性阻塞性肺病標（30%≤FEV1 占預計值百分比＜50%）；（3）有或無吸煙史；（4）近4 周內(nèi)無COPD 急性加重；（5）入組前常規(guī)心電圖均無異常；（6) 語言或文字交流無障礙，能配合完成相關檢查；（7）簽署知情同意書。符合上述全部標準的患者納入本研究。排除標準：（1）除外COPD 的重大疾病；（2）基線的肺功能和甲狀腺功能有臨床顯著異常；（3）合并間質(zhì)性肺病、胸腔積液、腫瘤或其它單純的限制性通氣功能障礙；合并嚴重的肝腎功能不全、心、腦血管系統(tǒng)的疾病等。具備以上任意1 項的患者即排除。研究方案經(jīng)復旦大學附屬浦東醫(yī)院倫理委員會審批（批準號 2017-QWJWXKJS-09）。所有96 例初篩受試者采用單雙日法隨機分為試驗組（=51）和對照組（=45）。試驗組初篩的51 例患者中排除11 例（合并惡性腫瘤患者1 例；合并肝腎功能障礙2 例；合并嚴重心血管疾病患者2 例；合并塵肺、胸腔積液、腫瘤等其他肺部疾病史4 例；檢查不全、中途退出2 例），最終入組40例。對照組初篩的45 例患者中排除5 例（合并惡性腫瘤患者1 例；合并嚴重心血管疾病患者2 例；檢查不全和中途退出2 例），最終入組40 例。80 例患者常規(guī)心電圖無異常，無藥物不良反應。

1.2 治療方法 試驗組患者口服左旋甲狀腺素片，25 g/d；對照組患者口服淀粉片劑，25g/d。

1.3 評估指標與方法 服藥3 個月后進行臨床評估。（1）甲狀腺功能：清晨空腹采外周靜脈血5 mL，分離出血清放于-20℃冰箱，使用化學發(fā)光免疫分析法[6]測定血清三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、血清中甲狀腺素（TT4）、血清游離甲狀腺素（FT4）和促甲狀腺激素（TSH）水平。（2）肺功能：使用質(zhì)控標準統(tǒng)一的肺功能儀進行檢測，每次測試盡量安排在同一天的同一時段進行。采用美國JAGER 肺功能測試儀，對患者進行常規(guī)的肺通氣功能測定，檢測指標包括用力肺活量占預計值百分比（FVC 占預計值%）和1 秒用力呼吸容積占預計值百分比（FEV1 占預計值%）。（3）生活質(zhì)量：采取慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）[7]。CAT 包括8 項核心內(nèi)容：咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力和情緒6 個主觀指標，以及運動耐力和日常運動影響2 項耐受力評價指標。對每項進行相應評分（0-5）。CAT 分值范圍是0～40 分。得分為0～10 分為“輕微影響”；11～20分為“中等影響”；21～30 分為“嚴重影響”；31～40分為“非常嚴重影響”[7]。（4）慢阻肺急性加重次數(shù)：統(tǒng)計治療期間慢阻肺急性加重次數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s），采用獨立樣本 檢驗。＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2 組一般資料、基礎疾病及甲狀腺功能水平差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。見表1。治療3月后2 組肺功能及甲狀腺功能水平差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05），試驗組CAT得分明顯低于對照組（＜0.05），急性加重次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。見表2。

3 討論

慢阻肺患者在感染和創(chuàng)傷等應激情況下，甲狀腺激素分泌會出現(xiàn)異常，導致甲狀腺激素水平發(fā)生變化，多表現(xiàn)為“低T3 綜合癥”[8-10]。以往常以慢阻肺肺功能分級，是否合并肺心病、呼吸衰竭和肺性腦病等作為評估慢阻肺病情及預后的指標。近年來很多研究顯示慢阻肺患者甲狀腺功能水平也可作為病情及預后的1 項重要指標[11-12]。

有學者[13-14]認為COPD 急性加重期的患者會出現(xiàn)短暫性的甲狀腺激素水平減低，輕癥患者隨著原發(fā)病及缺氧改善，甲狀腺功能激素水平逐步好轉(zhuǎn)，無需干預，但仍有部分重度COPD 患者無法恢復正常。本研究的受試者均為重度COPD穩(wěn)定期患者合并甲狀腺功能低下，受試者均為老年患者，老年患者全身各器官功能出現(xiàn)退行性變，容易出現(xiàn)甲狀腺功能低下，同時本研究入選人群為重度COPD，由于缺氧及二氧化碳潴留等因素嚴重，TT4 轉(zhuǎn)變?yōu)門T3 受阻，同時缺氧刺激下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，皮質(zhì)醇合成和釋放增加，皮質(zhì)醇抑制TSH 釋放，進一步抑制外周組織將T4 轉(zhuǎn)化為T3，從而導致FT3 的減少[15-17]。杜康等[18]研究的結果顯示，高齡COPD 患者合并甲狀腺激素濃度減低者的肺功能比甲狀腺功能正?；颊叩姆喂δ苊黠@降低，隨肺功能損害加重，其甲狀腺功能也相應下降，并且TSH 隨著年齡的增長呈現(xiàn)升高趨勢。本研究發(fā)現(xiàn)，小劑量甲狀腺激素藥物治療重度穩(wěn)定期慢阻肺患者，試驗組CAT 評分明顯降低。慢阻肺患者由于長期慢性缺氧，一定程度上存在慢性營養(yǎng)不良，肌肉減少活動能力減弱。劉丹等[19]認為慢阻肺患者合并甲狀腺激素的低下還可導致水腫，嚴重者甚至導致腹水和心包積液，甲狀腺激素的補充使心肌收縮力增強，改善心功能。由此可帶來患者自信心的建立，氣促的好轉(zhuǎn)，咳痰的減輕，精力和睡眠的好轉(zhuǎn)，使患者生活質(zhì)量得以提高，CAT 評分降低。因患者氣道痙攣的改善，F(xiàn)EV1 升高，缺氧的改善及機體蛋白質(zhì)合成的增加，免疫力增強，呼吸道病毒或細菌感染的機會降低，亦可減少急性感染的發(fā)生。本研究試驗組較對照組患者慢阻肺急性加重的次數(shù)無明顯差異，后期可繼續(xù)增加隨訪時間觀察長期療效。

綜上所述，穩(wěn)定期老年重度慢阻肺合并甲減患者小劑量甲狀腺激素的補充，可使重癥COPD 患者CAT得分降低，提高患者生活質(zhì)量。輕癥穩(wěn)定期合并甲減患者是否需要補充甲狀腺激素，仍有一定的爭議，需謹慎對待，不適當?shù)难a充可能會適得其反。另外，本研究的不足在于隨訪時間過短，下一步的工作將繼續(xù)增加隨訪時間，進一步評價小劑量甲狀腺激素的補充對老年慢阻肺合并甲減患者長期生活質(zhì)量的改善情況。

表1 2 組一般資料、基礎疾病及甲狀腺功能水平比較

表2 2 組復查甲狀腺功能、肺功能、CAT 評分及急性加重次數(shù)比較