韓旭，侯沃霖，倪秀石

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院老年科，上海200080

衰弱是在老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域極為重要且常被使用的名詞，這一概念的出現(xiàn)已超過(guò)數(shù)十年。隨著各方專家、團(tuán)隊(duì)不斷研究、探討，對(duì)這一名詞的理解和定義仍在不斷演變。衰弱目前被定義為一種與年齡高度相關(guān)，因各種因素導(dǎo)致生理儲(chǔ)備下降而出現(xiàn)抗應(yīng)激能力減退的非特異性狀態(tài)[1]。衰弱并不總是與疾病狀態(tài)相關(guān)，許多虛弱老人不一定伴有威脅生命的疾病，而生理系統(tǒng)的改變導(dǎo)致儲(chǔ)備下降才是衰弱的基礎(chǔ)，這種儲(chǔ)備的下降可能涉及神經(jīng)肌肉和代謝免疫等多個(gè)系統(tǒng)。衰弱在老年人群中十分常見，發(fā)展緩慢且極易被忽視，但這種狀態(tài)增加了老年人跌倒、急性疾病、失能、醫(yī)源性不良后果，甚至死亡等負(fù)性事件的風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)患者進(jìn)行康復(fù)、營(yíng)養(yǎng)、藥物等方面的指導(dǎo)，并進(jìn)行相關(guān)生活方式的改變后，部分患者的衰弱狀態(tài)可以逆轉(zhuǎn)，因此及時(shí)識(shí)別這一發(fā)生于不良事件之前的非特異性狀態(tài)，并進(jìn)行針對(duì)性的防治十分重要，尤其衰弱前期和衰弱早期的患者是及時(shí)干預(yù)的最大獲益者。2012年美國(guó)及歐洲老年醫(yī)學(xué)專家共識(shí)中明確提出對(duì)70 歲以上老年人或慢病伴體重下降的老年人均應(yīng)進(jìn)行衰弱篩查[2]。

隨著我國(guó)社會(huì)老齡化程度逐漸加劇，如何在跌倒、失能、醫(yī)源性不良后果，甚至死亡等不可逆的不良事件發(fā)生之前通過(guò)衰弱評(píng)估識(shí)別高危人群，通過(guò)生活方式、營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)和臨床干預(yù)等措施逆轉(zhuǎn)不良結(jié)局，減輕家庭、社會(huì)的負(fù)擔(dān)，是老年醫(yī)學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)。高齡老人各器官功能、生理系統(tǒng)的運(yùn)作均與普通人群有著極大的差別，老年個(gè)體之間的差異也極大，面對(duì)一個(gè)相對(duì)“衰弱”的年輕老人和一個(gè)相對(duì)“健康”的高齡老人，顯然簡(jiǎn)單的年齡劃分不能很好地進(jìn)行危險(xiǎn)分層和臨床決策。急待在相關(guān)研究結(jié)果的基礎(chǔ)上制定老年人個(gè)體化的血壓、血脂、血糖等方面的目標(biāo)值，或在進(jìn)行相關(guān)臨床決策選擇時(shí)（比如：溶栓、手術(shù)、化療等等）應(yīng)考慮到老年人群中衰弱程度的巨大差異。因此，開展衰弱相關(guān)的研究具有極大的臨床價(jià)值和社會(huì)意義。但目前在我國(guó)，衰弱評(píng)估在臨床的應(yīng)用仍面臨許多挑戰(zhàn)與困惑。

1 概念仍有爭(zhēng)議

雖然對(duì)于衰弱的存在和定義已有共識(shí)，但當(dāng)開始討論如何對(duì)衰弱進(jìn)行評(píng)估，如何鑒別衰弱與非衰弱老人等具有實(shí)際操作意義的部分時(shí)，分歧就出現(xiàn)了。首先，衰弱作為一種能被評(píng)估的臨床綜合征，與廣義上的老年虛弱狀態(tài)、共病、失能等概念相互重疊，互為因果[3]。衰弱和共病可能增加失能發(fā)生的概率，失能可能加速衰弱和共病的進(jìn)展，共病亦能加重衰弱的狀態(tài)。那么在評(píng)估衰弱狀態(tài)時(shí)，如何將虛弱、失能和共病等區(qū)別出來(lái)就很有爭(zhēng)議。其次，衰弱的誘因、衰弱涉及的生理系統(tǒng)及表現(xiàn)形式眾多，究竟哪些方面應(yīng)該被計(jì)入評(píng)估，權(quán)重多少也很難達(dá)成共識(shí)。不僅如此，從衰弱早期到重度衰弱，衰弱的不同階段跨度很大；衰弱評(píng)估的受眾人群差別也極大，例如存在認(rèn)知障礙、失能、帕金森等特殊疾病的老人應(yīng)如何評(píng)估；老年科、內(nèi)外科、社區(qū)等不同領(lǐng)域?qū)τ谒ト踉u(píng)估的應(yīng)用目的不同等等，以上種種都增加了衰弱評(píng)估的難度，使得衰弱的概念極難統(tǒng)一。

2 如何選擇衰弱評(píng)估量表

概念上的難以統(tǒng)一導(dǎo)致了在不斷探討、修正中產(chǎn)生了大量的衰弱評(píng)估量表。根據(jù)Buta 等[4]2016年的文獻(xiàn)報(bào)告，已有67 個(gè)衰弱評(píng)估量表在臨床中使用。為數(shù)眾多的衰弱評(píng)估量表各有側(cè)重，難分優(yōu)劣，在應(yīng)用過(guò)程中該如何選擇？在臨床實(shí)際操作中，環(huán)境、設(shè)備、時(shí)間的限制顯然也會(huì)影響評(píng)估量表的選擇。有些評(píng)估量表需要在完整的臨床綜合評(píng)估后進(jìn)行（如臨床衰弱評(píng)估[5]、衰弱指數(shù)評(píng)估[6]等），評(píng)估用時(shí)較長(zhǎng)，在門診、社區(qū)等場(chǎng)合顯然無(wú)法應(yīng)用；有些評(píng)估量表需要特殊的設(shè)備或場(chǎng)地來(lái)進(jìn)行握力和步速的測(cè)量，也限制了其使用。但既往的一些經(jīng)驗(yàn)提示，只要經(jīng)過(guò)研究和驗(yàn)證，某種措施是具有較大臨床價(jià)值的，曾經(jīng)認(rèn)為條件受限很難實(shí)施的醫(yī)療操作也會(huì)隨著技術(shù)進(jìn)步或政策變化而得到推廣[4]。因此在量表選擇時(shí)，最重要的因素就是目的導(dǎo)向，先明確要進(jìn)行衰弱評(píng)估的目的為何，再根據(jù)不同量表的適用人群、評(píng)估內(nèi)容、敏感性、特異度等方面進(jìn)行選擇。目前臨床、流行病學(xué)界或研究機(jī)構(gòu)應(yīng)用衰弱評(píng)估進(jìn)行的研究?jī)?nèi)容包括：將衰弱作為不良健康事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素；將衰弱作為納入/排除標(biāo)準(zhǔn)；以衰弱與否指導(dǎo)臨床決策；將衰弱作為臨床干預(yù)后的結(jié)果評(píng)價(jià)指標(biāo)；研究衰弱本身的危險(xiǎn)因素、相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物等等[4]。

雖然目前各個(gè)量表差異極大，但大多由Fried 提出的衰弱表型評(píng)分（frailty phenotype, FP）[7]和Rockwood 提出的衰弱指數(shù)評(píng)分（frailty index, IF）[5]這2種被廣泛公認(rèn)和使用的衰弱評(píng)估量表改良或融合而來(lái)。這2 種量表基于不同的衰弱概念模型。Fried 等[7]于2001年提出了衰弱表型學(xué)說(shuō)，試圖用衰弱的臨床表型來(lái)定義衰弱，首次提出了以體重、步速、握力、活動(dòng)量、疲勞感這5 個(gè)維度來(lái)制定判斷標(biāo)準(zhǔn)，并通過(guò)大量研究制定了可以量化的衰弱界值。而Rockwood[5]則基于缺陷積累模型提出了IF，將衰弱視為多個(gè)維度共同導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，通過(guò)健康不利事件的數(shù)量累積定義衰弱。該評(píng)分不僅僅從生理方面的表現(xiàn)出發(fā)，還包括了心理方面、生活能力方面以及病史等4 個(gè)維度多達(dá)70 個(gè)條目，每個(gè)條目即為1 種缺陷，當(dāng)出現(xiàn)這種缺陷時(shí)記“1”，沒(méi)有時(shí)計(jì)“0”，衰弱指數(shù)＝健康缺陷項(xiàng)目/70。這2 種評(píng)分量表的比較[8]見表1。

表1 FP 與IF 的比較

可以看出，這2 種被廣泛公認(rèn)的衰弱評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)在概念定義、評(píng)估的維度、適用人群等方面均有極大的不同。FP 有較為具體的握力和步速等等界值可以參考，能較為精確地評(píng)估衰弱的軀體表現(xiàn)，但很難適用于罹患認(rèn)知障礙或帕金森病等直接影響運(yùn)動(dòng)功能或干擾評(píng)估流程的患者。而IF 則適用范圍更廣，作為一個(gè)評(píng)估結(jié)果為連續(xù)變量的評(píng)估方法，它的評(píng)估結(jié)果能較為精確地反映衰弱的程度。此外，若對(duì)評(píng)估的項(xiàng)目進(jìn)行分類計(jì)分，一定程度上能反映患者以哪方面的衰弱為主，為后續(xù)的診療干預(yù)提供依據(jù)。但I(xiàn)F 只能在全面的臨床評(píng)估后進(jìn)行，且評(píng)估中較多涉及了共病與失能方面的內(nèi)容，對(duì)于衰弱的評(píng)估就不那么純粹。由此可見，F(xiàn)P 適合從肉眼估測(cè)尚“健康”的人群中區(qū)別出可能存在衰弱隱患的老人來(lái)進(jìn)一步評(píng)估，而對(duì)于已經(jīng)存在失能的老人進(jìn)行這項(xiàng)評(píng)估則喪失了它的價(jià)值。這也體現(xiàn)了衰弱表型概念模型對(duì)于衰弱的定義，即失能前的一種狀態(tài)。同時(shí)，如果將衰弱本身作為研究對(duì)象來(lái)探討危險(xiǎn)因素及相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物，可將共病、失能等混雜因素排除在外的FP 是最佳選擇。IF 則適用于已經(jīng)存在較多基礎(chǔ)疾病、認(rèn)知障礙、失能的老年人群，對(duì)于顯然已經(jīng)存在衰弱的患者也可以進(jìn)行衰弱程度的對(duì)比。而考慮以衰弱與否指導(dǎo)臨床決策時(shí)，衰弱指數(shù)或臨床衰弱量表是更好的選擇。

3 缺乏公認(rèn)的量表漢化版本

目前應(yīng)用最多的衰弱量表都是國(guó)外學(xué)者提出的英文版本，而在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用時(shí)常常難以找到各個(gè)量表公認(rèn)的漢化版本，研究團(tuán)隊(duì)多自行翻譯使用，可能造成理解方面的偏差，指導(dǎo)語(yǔ)的不同也可能造成評(píng)估結(jié)果的不同。而且，國(guó)外量表中的一些條目可能在國(guó)內(nèi)環(huán)境下并不適用，比如詢問(wèn)活動(dòng)量方面的問(wèn)題，高爾夫、網(wǎng)球等運(yùn)動(dòng)或修剪草坪等家務(wù)在國(guó)內(nèi)并不普及，而詢問(wèn)買菜、做飯等活動(dòng)則更合適；在詢問(wèn)生活自理方面的問(wèn)題時(shí)，考慮到國(guó)內(nèi)70 歲以上老人開車的比例較低，將能否開車也作為評(píng)定的一個(gè)條目就可能造成整體的評(píng)分偏差。不僅如此，由于人種差異，國(guó)人在身高、肌量、飲食和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣等方面均與國(guó)外人群有所差異，因此在步速和握力等方面的平均值直接沿用國(guó)外的相關(guān)指標(biāo)亦可能帶來(lái)研究結(jié)果偏差。

4 特殊老年人群的衰弱評(píng)估缺乏相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)估量表

盡管已有較多的衰弱評(píng)估量表在臨床上使用，但針對(duì)部分特殊老年人群，仍缺乏合適的衰弱評(píng)估工具，例如被廣泛應(yīng)用的FP 卻不適用于罹患帕金森病、認(rèn)知功能障礙、卒中后遺癥的老人。針對(duì)這些特殊的老年人群，同樣需要我們?nèi)ヨb別衰弱與否以及衰弱的嚴(yán)重程度。因此，急需在相關(guān)研究結(jié)果的基礎(chǔ)上建立適合于特殊老年人群的衰弱評(píng)估模型，調(diào)整評(píng)估條目，開發(fā)適用于這些特殊老年人群的衰弱評(píng)估量表。

5 衰弱的生物標(biāo)志物尚待進(jìn)一步探索

衰弱是一種多系統(tǒng)、多因素復(fù)合作用的老年綜合征，其主要病理生理改變包括神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、免疫炎癥損傷和肌量減少等。國(guó)內(nèi)外學(xué)者已在基因、分子、細(xì)胞及相關(guān)疾病等方面對(duì)衰弱的機(jī)制進(jìn)行了探討，但仍不十分清楚[1]。尋找衰弱的生物標(biāo)志物，一方面可以幫助我們更好地理解衰弱的發(fā)生發(fā)展過(guò)程；另一方面，這些生物標(biāo)志物可作為衰弱的預(yù)測(cè)因子，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)、評(píng)估老年人的衰弱狀態(tài)，并進(jìn)行針對(duì)性的干預(yù)。

慢性炎癥是衰弱相關(guān)機(jī)制研究的熱點(diǎn)，炎癥因子作為衰弱相關(guān)標(biāo)志物在國(guó)內(nèi)外已進(jìn)行了較多研究，包括白細(xì)胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein, CRP）及腫瘤壞死因子- （tumor necrosis factor, TNF- ）等[9-10]。IL-6 是一種前炎性細(xì)胞因子，它與動(dòng)脈粥樣硬化、肌少癥及骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)。不同國(guó)家和人種的研究揭示了血清IL-6 水平升高與衰弱之間的關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)針對(duì)社區(qū)老年女性長(zhǎng)達(dá)3.5年的隨訪觀察顯示，IL-6 增高是老年女性功能喪失、肌肉強(qiáng)度及運(yùn)動(dòng)能力下降的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。而Hsu 等[12]的研究雖然觀察到基線IL-6 水平與衰弱相關(guān)，但并不能預(yù)測(cè)3年后衰弱發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。CRP 和TNF- 與衰弱的相關(guān)性研究結(jié)果也不盡一致[13]。

在人體鈣磷代謝、免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)中扮演著重要角色的維生素D，其水平降低也被發(fā)現(xiàn)與衰弱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。前瞻性隊(duì)列研究表明，基線血清25-羥維生素D [25-hydroxy vitamin-D, 25 (OH) D]水平較低的老年人其衰弱前期和衰弱發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[14]。而另一項(xiàng)隊(duì)列研究得出的結(jié)論卻截然相反，老年人25(OH) D 水平下降并不能預(yù)測(cè)衰弱發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

研究者們對(duì)衰弱生物標(biāo)志物的探索已進(jìn)行了20多年，篩選出的候選標(biāo)志物除了上述炎癥因子和內(nèi)分泌激素外，還包括免疫標(biāo)志物如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、生化指標(biāo)如白蛋白、氧化應(yīng)激標(biāo)記物如異前列烷、表觀遺傳標(biāo)記物如DNA 甲基化等，但目前仍無(wú)一生物標(biāo)志物被臨床醫(yī)師普遍接受[16]。這與衰弱復(fù)雜的病理生理學(xué)及衰弱的臨床異質(zhì)性不無(wú)關(guān)系，另外缺乏縱向研究、研究之間的可重復(fù)性低也是重要因素。因此，仍需深入嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕A(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)探索新型、能早期監(jiān)測(cè)和診斷衰弱的生物標(biāo)記物或生物標(biāo)志物群。

6 衰弱評(píng)估應(yīng)用于老年慢病診治時(shí)仍缺乏臨床公認(rèn)的指導(dǎo)意見

衰弱與老年人的預(yù)期壽命密切相關(guān)，反映老年人衰弱程度的生理年齡比自然年齡能更好地進(jìn)行危險(xiǎn)分層和治療決策。近期，國(guó)內(nèi)外針對(duì)老年的慢病管理指南均已加入衰弱評(píng)估的內(nèi)容。2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)頒布的《高血壓管理指南》[17]強(qiáng)調(diào)老年患者應(yīng)評(píng)估衰弱程度，但針對(duì)衰弱患者的血壓控制水平尚未確定。新近公布的2019 版《中國(guó)老年高血壓管理指南》[18]指出衰弱是影響高齡老年人降壓治療獲益的重要因素之一，老年高血壓的診斷性評(píng)估應(yīng)包括衰弱評(píng)估，并推薦采用國(guó)際老年?duì)I養(yǎng)和保健學(xué)會(huì)提出的FRAIL 量表或步速測(cè)定，如有條件可進(jìn)一步采用經(jīng)典的Fried衰弱綜合征標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。但指南也同時(shí)指出，衰弱對(duì)老年高血壓預(yù)后的影響及衰弱老年人的血壓控制目標(biāo)尚需要進(jìn)一步研究，因此目前仍采用自然年齡的劃分來(lái)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，制定相應(yīng)的降壓治療方案及降壓目標(biāo)值。雖然大多數(shù)老年高血壓患者需要聯(lián)合降壓治療，但不推薦衰弱老年人和年齡≥80 歲的高齡老人初始聯(lián)合治療。2018 版《中國(guó)老年2 型糖尿病診療措施專家共識(shí)》和2019 版美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)公布的《老年糖尿病治療臨床實(shí)踐指南》均推薦對(duì)老年糖尿病患者進(jìn)行綜合評(píng)估，從預(yù)期壽命、并發(fā)癥、伴發(fā)疾病、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、自我管理能力和他人照護(hù)等方面進(jìn)行血糖分層控制，力爭(zhēng)最優(yōu)化的治療和管理[19-20]，這些方面與衰弱的評(píng)估內(nèi)容有所重疊。而在老年人其他常見慢性疾病如冠心病、腎臟病相關(guān)的指南和共識(shí)中[21-22]，雖有強(qiáng)調(diào)對(duì)患者進(jìn)行衰弱評(píng)估有助于臨床決策，但并未就衰弱程度給出相應(yīng)的治療方案和目標(biāo)。

衰弱評(píng)估是老年綜合評(píng)估的核心內(nèi)容，具有鮮明的老年醫(yī)學(xué)特色。在我國(guó)，衰弱評(píng)估的研究及臨床應(yīng)用尚在起步階段，以上種種困難和挑戰(zhàn)同時(shí)也是機(jī)遇，這意味著國(guó)內(nèi)這一領(lǐng)域的研究仍有極大的空間。因此，盡快在國(guó)內(nèi)開展衰弱相關(guān)的研究以確定國(guó)人的相關(guān)指標(biāo)，提出國(guó)人的衰弱診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)表公認(rèn)的衰弱相關(guān)量表漢化、改良版本，開展學(xué)習(xí)培訓(xùn)進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范指導(dǎo)，這樣才有可能對(duì)國(guó)內(nèi)的衰弱研究和老年醫(yī)學(xué)的發(fā)展帶來(lái)積極而深遠(yuǎn)的影響。