盧葉君，陳 卉，張 劍，徐 斌，王 沖，賀 燁

（1.蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院a.超聲科，b.腫瘤生物診療中心，江蘇 常州 213000）

我國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的2015 年數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌的發(fā)病率為17.10%，死亡率為8.16%，分別位居女性惡性腫瘤的第1 位和第5 位[1-2]。臨床上將小乳腺癌（腫瘤直徑為0.6～1.0 cm）和微乳腺癌（腫瘤直徑小于0.5 cm ）合稱為“微小乳腺癌”[3]。隨著乳腺癌病灶的增大，其侵犯范圍越廣，腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也增高。因此，早期診斷微小乳腺癌至關(guān)重要[4]。由于微小乳腺癌病灶體積小，患者的臨床癥狀不典型，采用影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷較困難。超微血管成像（superb microvascular imaging，SMI） 是目前一種靈敏的微血管多普勒新技術(shù)，能顯示微小血管[5]。Ophir 等[6]于1991 年提出“彈性成像”的概念，隨著研究應(yīng)用，目前超聲彈性成像（ultrasonic elastography，UE）已成為評(píng)估病灶硬度、判斷良惡性的一項(xiàng)較成熟的技術(shù)。本研究全面分析了微小乳腺病灶的灰階超聲征象、彩色多普勒血流圖 （color Doppler flow imaging，CDFI）、SMI、彈性評(píng)分等超聲特征，同時(shí)評(píng)價(jià)SMI 結(jié)合UE及高頻超聲特征在微小乳腺癌診斷中的價(jià)值。

資料與方法

一、資料

選取2017 年12 月至2019 年02 月期間在我院行乳腺超聲檢查的85 例患者，其病灶的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng) （Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS） 分類為4 類，且病灶最大徑≤1 cm。85 例患者均為女性，年齡為25～80 歲，中位年齡為48（25～80）歲，共檢出乳腺微小病灶87 個(gè)，病灶的最大徑為0.78（0.3～1.0） cm。本研究經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)2017 科第035 號(hào)）。

二、方法

1.超聲檢查： 采用東芝Aplio 400 彩色多普勒超聲，探頭頻率為4～11 MHz。檢查時(shí)患者取仰臥位，充分暴露乳腺、腋窩，超聲醫(yī)師對(duì)可疑病灶進(jìn)行全面、細(xì)致地檢查，記錄病灶的大小、位置等超聲灰階征象；檢查結(jié)果按照BI-RADS 分類擬為4 類后，切換至彈性成像模式，記錄彈性圖像并評(píng)分；然后啟用CDFI，調(diào)整取樣框及彩色增益，尋找病灶內(nèi)血管，顯示最多的切面；在同一切面隨后啟用SMI 模式，觀察病灶的血流情況。每個(gè)微小病灶的聲像圖特征均由2 名超聲科主治醫(yī)師綜合分析后達(dá)成一致的判斷結(jié)果。

2.超聲征象： 觀察的超聲征象包括病灶的大小、位置、縱橫比、內(nèi)部回聲、形態(tài)、邊緣、鈣化、高回聲暈、后方衰減、彈性評(píng)分、SMI、CDFI 及腋窩淋巴結(jié)情況等?？v橫比≥1，即病灶與皮膚垂直的最大徑/病灶與皮膚平行的最大徑的比值≥1。

3.超聲BI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)：參考美國(guó)放射學(xué)會(huì)第5 版（2013 版）BI-RADS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]，即0 類為評(píng)價(jià)不完全，需結(jié)合其他影像學(xué)檢查；1 類為陰性；2 類為良性病灶；3 類為高度可能為良性病灶，惡性可能性≤2%；4 類為可疑惡性病灶，惡性可能性為2%～94%，其中4 類又分為4A 類、4B 類、4C 類；5 類為高度可疑惡性病變，惡性可能性≥94%。本研究納入患者的乳腺病灶均為BI-RADS 4 類。

4.彈性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：采用改良5 分法評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]，即1 分為病灶組織整體或大部分呈綠色；2 分為病灶組織內(nèi)部呈綠色為主，周邊呈藍(lán)色；3 分為病灶組織范圍內(nèi)綠色和藍(lán)色相間，所占比例相近；4 分為病灶組織呈藍(lán)色，或伴少許綠色；5 分為病灶和周邊組織均呈藍(lán)色，內(nèi)部可伴有或不伴有綠色。1～2 分提示良性，3 分提示可疑，4～5 分提示惡性。本研究中以病灶彈性評(píng)分＜4 分診斷為良性，彈性評(píng)分≥4 分診斷為惡性。

5.微小乳腺癌的CDFI、SMI 評(píng)估： 參照Adler分級(jí)法[9]，將血流情況分為4 級(jí)，0 級(jí)為無(wú)血流信號(hào)；Ⅰ級(jí)為少量血流信號(hào)，可見(jiàn)1 個(gè)或2 個(gè)點(diǎn)狀血流信號(hào)；Ⅱ級(jí)為可見(jiàn)1 條主要血管或同時(shí)可見(jiàn)幾條小血管；Ⅲ級(jí)為多量血流，可見(jiàn)4 條或更多條血流。

6.免疫組織化學(xué)(免疫組化)檢測(cè)：對(duì)手術(shù)切除的病灶（包括微創(chuàng)手術(shù)和術(shù)中快速冰凍）均進(jìn)行病理檢查，乳腺腫瘤組織學(xué)分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012 年版世界衛(wèi)生組織乳腺腫瘤組織學(xué)分類[10]。

7.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理： 采用SPSS 25.0 和GraphPad Prism 5.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示。不同醫(yī)師對(duì)CDFI、SMI 的Adler 分級(jí)診斷間的一致性采用Kappa 檢驗(yàn)，應(yīng)用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve,ROC 曲線） 確定CDFI、SMI 診斷微小乳腺癌的臨界值，診斷效能評(píng)價(jià)以靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確率表示。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)病灶的超聲特征進(jìn)行單因素分析，多因素分析采用Logistic 回歸分析，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、病理檢查結(jié)果

85 例患者共87 個(gè)微小病灶，經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)其中良性病灶46 個(gè)，包括不典型增生2 個(gè)，纖維腺瘤24 個(gè)，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤8 個(gè)，囊腫4 個(gè)，腺病6 個(gè)，葉狀腫瘤1 個(gè)，脂肪壞死結(jié)節(jié)1 個(gè)；惡性病灶41 個(gè)，包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌30 個(gè)，導(dǎo)管內(nèi)癌6 個(gè)，浸潤(rùn)性微乳頭狀癌3 個(gè)，浸潤(rùn)性小葉癌1 個(gè)，原位癌1 個(gè)。

二、2 位超聲醫(yī)師間對(duì)微小乳腺病灶血流Adler 分級(jí)的一致性分析

2 位超聲醫(yī)師對(duì)微小乳腺病灶CDFI 和SMI 的Adler 分級(jí)結(jié)果，Kappa 系數(shù)分別為0.880 及0.908，提示兩者間一致性良好。

三、病灶超聲征象分析結(jié)果

1.微小乳腺癌超聲特征的單因素分析： 采用ROC 曲線分析CDFI 和SMI 取不同臨界值時(shí)所對(duì)應(yīng)的診斷微小乳腺癌的靈敏度和特異度，并計(jì)算約登指數(shù)，取約登指數(shù)最大時(shí)對(duì)應(yīng)的值為最佳臨界值，分別得出CDFI 和SMI 的Adler 分級(jí)診斷良惡性乳腺病灶的最佳臨界值分別為Adler(CDFI)≥Ⅰ級(jí)及Adler(SMI)≥Ⅱ級(jí)。

將87 個(gè)病灶的所有超聲特征納入單因素分析，乳腺微小病灶良性組與惡性組間的病灶形態(tài)（是否規(guī)則）、邊緣（是否光整）、鈣化情況（微小或粗大）、彈性評(píng)分、SMI 及CDFI 分級(jí)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表1）；2 組間的縱橫比（是否≥1）差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但根據(jù)以往臨床經(jīng)驗(yàn)，縱橫比≥1 的超聲征象對(duì)鑒別微小乳腺惡性病灶也有重要價(jià)值[11-12]（見(jiàn)表1）。故研究以這7 項(xiàng)超聲特征作為指標(biāo)，進(jìn)一步分析其診斷微小乳腺癌的效能（見(jiàn)表2）。

表1 微小乳腺病灶超聲特征的單因素分析

2.微小乳腺癌超聲特征的多因素Logistic 回歸分析：?jiǎn)我蛩胤治鼋Y(jié)果提示，彈性評(píng)分≥4 分鑒別乳腺病灶良惡性的準(zhǔn)確率最高（77.01%）。在灰階超聲特征中，形態(tài)不規(guī)則、邊緣不光整這2 個(gè)特征診斷微小乳腺癌良惡性的靈敏度相當(dāng)，分別為80.49%、73.17%，而邊緣不光整的準(zhǔn)確率較高，為65.52%。血流評(píng)級(jí)中Adler （CDFI）≥Ⅰ級(jí)和Adler(SMI)≥Ⅱ級(jí)兩者診斷微小乳腺癌的靈敏度均為78.05%，而兩者比較，Adler（SMI）≥Ⅱ級(jí)的診斷準(zhǔn)確率更高，為73.56%。因此，本研究選擇邊緣不光整、彈性評(píng)分≥4 分、Adler（SMI）≥Ⅱ級(jí)分別從病灶的灰階征象、硬度、血流三方面進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（見(jiàn)表3）。結(jié)果顯示，彈性評(píng)分≥4 分和Adler （SMI）≥Ⅱ級(jí)是診斷微小乳腺癌的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），而邊緣不光整尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.099）（見(jiàn)圖1）。但其他相關(guān)文獻(xiàn)均顯示，邊緣不光整的超聲征象也是提示病灶惡性的重要指標(biāo)[11]。

表2 微小乳腺癌病灶超聲特征的診斷效能比較（%）

表3 微小乳腺癌病灶超聲特征的多因素Logistic 回歸分析

根據(jù)上述指標(biāo)及多因素Logistic 回歸模型預(yù)測(cè)概率繪制ROC 曲線（見(jiàn)圖2），邊緣、彈性評(píng)分、SMI分級(jí)及三者聯(lián)合模型的ROC 曲線下面積分別為0.659、0.763、0.738、0.873。將模型預(yù)測(cè)概率P＞0.5作為閾值臨界值，計(jì)算三者聯(lián)合模型診斷微小乳腺癌的效能，靈敏度為78.05%，特異度為84.78%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為82.05%，陰性預(yù)測(cè)值為81.25%，準(zhǔn)確率為81.61%。與單個(gè)指標(biāo)相比，邊緣不光整、彈性評(píng)分≥4 分及Adler （SMI）≥Ⅱ級(jí)三者聯(lián)合模型診斷微小乳腺癌的準(zhǔn)確率得到了一定提高。

圖1 59 歲女性患者左側(cè)乳房病灶的超聲圖像及病理檢查結(jié)果

圖2 病灶邊緣、彈性評(píng)分、SMI 及聯(lián)合模型的ROC 曲線

討 論

微小乳腺癌病灶較小，患者的臨床癥狀不明顯，易被誤診、漏診，而微小乳腺癌的早期診斷是關(guān)鍵，對(duì)臨床制定合適的診治方案十分重要。常規(guī)高頻超聲檢查仍是目前診斷乳腺疾病的首選方法，但微小乳腺癌病灶在常規(guī)超聲圖像上往往缺乏典型的惡性征象。本研究通過(guò)SMI、UE 結(jié)合常規(guī)高頻超聲檢查，分析乳腺微小病灶的大小、位置、縱橫比、內(nèi)部回聲、形態(tài)、邊緣、鈣化、高回聲暈、后方回聲衰減、彈性評(píng)分、SMI、CDFI 等超聲特征，從灰階征象、硬度、血流三方面綜合分析，結(jié)合單因素與多因素分析評(píng)估其臨床診斷微小乳腺癌的效能，篩選可以鑒別微小乳腺病灶良惡性的超聲特征。

一、灰階超聲特征

本研究對(duì)微小乳腺癌病灶的灰階超聲特征行單因素分析，結(jié)果顯示，病灶形態(tài)不規(guī)則、邊緣不光整、內(nèi)部有鈣化3 項(xiàng)特征在乳腺微小病灶良性組與惡性組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)（P＜0.05），其中形態(tài)不規(guī)則、邊緣不光整的診斷微小乳腺癌的靈敏度較高，依次為80.49%、73.17%，而邊緣不光整是診斷微小乳腺癌的獨(dú)立影響因素。楊瑩瑩等[11]的研究亦表明，超聲顯示病灶邊緣不光整診斷微小乳腺癌的靈敏度較高，是篩查微小乳腺癌的重要超聲征象。鈣化是乳腺癌常見(jiàn)的影像學(xué)特征之一，Kim等[13]的研究提示，有鈣化的乳腺腫塊其惡性風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)鈣化的乳腺腫塊更高。本研究行單因素分析結(jié)果亦顯示，乳腺微小病灶內(nèi)部出現(xiàn)鈣化特征是提示惡性的重要因素?？v橫比是衡量腫瘤惡性生長(zhǎng)的重要指標(biāo)。楊瑩瑩等[11]的研究認(rèn)為縱橫比≥1 診斷微小乳腺癌的特異度較高。劉金蘋等[12]亦提出，縱橫比＞1、形態(tài)不規(guī)則、微鈣化這3 種超聲征象對(duì)微小乳腺癌的診斷有重要參考價(jià)值。但本研究可能由于納入的病灶為微小乳腺癌，且樣本量較少，缺乏明顯的惡性征象，導(dǎo)致縱橫比≥1 在良性組與惡性組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在既往臨床應(yīng)用中，縱橫比也是提示乳腺微小病灶惡性的征象之一，仍應(yīng)引起重視。

二、UE

美國(guó)放射學(xué)會(huì)第5 版（2013 版）BI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)第一次加入了UE 指標(biāo)，其基本原理是利用探頭對(duì)組織加壓，測(cè)量組織形變，獲得彈性系數(shù)，數(shù)值越大，硬度越大。UE 技術(shù)將病灶的硬度可視化，可進(jìn)行半定量分析，采用改良5 分法評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，彈性評(píng)分≥4 分提示惡性可能大。郝少云等[14]的研究表明，UE 檢查在乳腺良惡性腫瘤鑒別中具有重要價(jià)值。劉宇杰等[15]的研究顯示，彈性評(píng)分≥4 分是判斷乳腺小腫塊良惡性的可靠指標(biāo)。本研究的單因素分析結(jié)果顯示，彈性評(píng)分≥4 分在乳腺微小病灶良性組與惡性組間的差異有統(tǒng)計(jì)意義，分析顯示其OR 值在多因素Logistic 回歸模型中已確認(rèn)的影響因素中為最大，證明彈性評(píng)分≥4 分在微小乳腺癌的診斷中具有重要意義，其作為常規(guī)超聲的輔助方法具有很高價(jià)值，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[16]。

三、SMI

SMI 是一種新的血流多普勒技術(shù)，其相較于CDFI 能夠顯示更低速血流的信息，靈敏度更高[17]。乳腺腫瘤內(nèi)新生血管的形成與腫塊的大小密切相關(guān)[18]，乳腺微小病灶體積較小，其相應(yīng)的微血管也小，因而大部分血流信號(hào)的檢測(cè)結(jié)果不理想。本研究結(jié)果顯示，CDFI Adler 分級(jí)和SMI Adler 分級(jí)診斷微小乳腺癌的最佳臨界值分別為Adler（CDFI）≥Ⅰ級(jí)及Adler（SMI）≥Ⅱ級(jí)。單因素分析顯示，良性組與惡性組間的Adler（CDFI）、Adler（SMI）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者的診斷靈敏度相當(dāng)，但SMI 診斷微小乳腺癌的特異度 （69.57%） 和準(zhǔn)確率（73.56%）更高，提示Adler（SMI）≥Ⅱ級(jí)對(duì)微小乳腺癌的診斷價(jià)值更高。目前在甲狀腺及乳腺腫瘤中，已有相關(guān)研究證實(shí)SMI 顯示腫瘤微血管的效果更好，有助于鑒別腫瘤的良惡性[19]。張劍等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，SMI 對(duì)乳腺微小腫塊的血流檢測(cè)優(yōu)于CDFI，當(dāng)結(jié)果提示Adler（SMI）≥Ⅱ級(jí)時(shí)，腫塊為惡性的可能性更大。范向陽(yáng)等[21]亦認(rèn)為，SMI 顯示Alder 血流分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的腫塊其惡性的概率明顯較高，與本研究結(jié)果相符。

四、多種超聲特征聯(lián)合診斷

然而，僅根據(jù)常規(guī)高頻超聲特征來(lái)評(píng)估乳腺微小病灶的良惡性尚顯不足[22]。本研究表明，微小乳腺癌的超聲特征中縱橫比、形態(tài)、邊緣、鈣化、彈性評(píng)分、CDFI、SMI 在診斷中都有重要參考意義，但應(yīng)用單一特征診斷微小乳腺癌時(shí)的準(zhǔn)確率較低。本研究結(jié)果顯示，病灶彈性評(píng)分≥4 分、Adler（SMI）≥Ⅱ級(jí)是微小乳腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)因素，超聲圖像上邊緣不光整也是提示病灶為惡性的重要指標(biāo)，將以上三者聯(lián)合起來(lái)診斷微小乳腺癌的效能明顯提高，其靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確率依次為78.05%、84.78%、82.05%、81.25%、81.61%，大大高于三者單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的診斷效能，從而更有助于微小乳腺癌的早期診斷，可為臨床提供重要的影像學(xué)依據(jù)。

五、本研究的不足之處

本研究為前瞻性研究，僅納入了超聲評(píng)估BI-RADS 4 類以上懷疑惡性的患者，且樣本量偏少，也未加入彈性應(yīng)變率比值測(cè)定、超聲造影、三維超聲等新技術(shù)，故尚需擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步研究分析。

總之，本研究結(jié)果顯示，超聲灰階成像是診斷微小乳腺癌的基礎(chǔ)，其聯(lián)合SMI 及彈性成像則能明顯提高超聲對(duì)微小乳腺癌的診斷效能，為臨床提供更多依據(jù)，這也提示今后臨床工作中可應(yīng)用更多的新技術(shù)，從而發(fā)現(xiàn)更有價(jià)值的超聲特征。