王 星，汪蓉暉，張桂萍，董屹婕，周 偉，詹維偉

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院超聲科，上海 200025）

甲狀腺癌是目前全球范圍內(nèi)增長最為快速的惡性腫瘤[1-2]。近30 年來，其發(fā)病率增長了2 倍[3]。僅2012 年，我國新增的甲狀腺癌病例數(shù)及死亡數(shù)分別已占世界的15.6%和13.8%[4]。該疾病作為30 歲以下女性最常見的癌癥類型[5]，發(fā)病較為隱匿，大多患者經(jīng)超聲篩查發(fā)現(xiàn)。2015 年美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）成人甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南中明確指出，對所有已知或疑似的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，超聲是目前首選的檢查技術(shù)[6]，其可對甲狀腺結(jié)節(jié)進行有效的風險分層。超聲引導下細針抽吸活檢（ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy，US-FNAB），較觸診引導下的穿刺而言，可使無診斷率從8.7%降低到3.5%[7]。目前，大多數(shù)關(guān)于細針穿刺的研究均集中在應(yīng)用該技術(shù)診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性方面，尚缺乏其在惡性病變各病理亞型中的診斷準確率的研究，故本研究擬對我院10 年間共10 388 個甲狀腺結(jié)節(jié)的US-FNAB 細胞學檢查結(jié)果展開回顧性分析，統(tǒng)計惡性病變中各病理亞型的US-FNAB 診斷結(jié)果與病理診斷結(jié)果間的符合率，以期為USFNAB 結(jié)果的解讀及后續(xù)臨床決策提供初步的參考依據(jù)。

資料與方法

一、資料

本研究收集2010 年1 月至2019 年12 月在我院接受US-FNAB 者的55 909 個甲狀腺結(jié)節(jié)，納入其中在本院手術(shù)并取得術(shù)后組織病理診斷的結(jié)節(jié)，共計10 388 個。US-FNAB 檢查指征為符合如下4 條者。①對本項操作知情同意并積極配合者；②對于直徑＞0.5 cm 的結(jié)節(jié)，依據(jù)2009 年ATA 甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌指南選取目標結(jié)節(jié)；③對于直徑≤0.5 cm 的結(jié)節(jié)，評估是否有≥1 項超聲可疑惡性征象（低回聲或極低回聲、形態(tài)不規(guī)則、縱橫比＞1、邊界模糊不清、微鈣化）[8]；④無嚴重出血性疾病等穿刺禁忌證。

二、方法

1.US-FNAB 方法：使用儀器為ESAOTE MYLAB 90、ESAOTE MYLAB、MINDRAY RESONA 7 等 超聲診斷儀，配備線陣高頻探頭，探頭頻率在5～13 MHz。患者取平臥位，墊高頸部，頭仰伸，充分暴露穿刺部位皮膚。常規(guī)消毒，持附7 號針頭的5 mL 注射器，在超聲引導下調(diào)整好進針角度，經(jīng)皮快速進入結(jié)節(jié)內(nèi)，注射器內(nèi)保持0.5～2.0 cm 負壓，向結(jié)節(jié)內(nèi)不同方向穿刺至少5 次以上，見針芯內(nèi)有組織細胞成分后，放開負壓拔出針芯。將針芯內(nèi)吸出的標本置于1～2 張載玻片上，均勻涂片，并用95%乙醇固定標本，送病理科進行鏡檢。

2.病理結(jié)果判讀標準：由2 名經(jīng)驗豐富的細胞病理醫(yī)師（工作年限在8 年以上） 組成小組，根據(jù)Bethesda 甲狀腺細胞病理學報告系統(tǒng)進行診斷，標準如下。Ⅰ類，為不能診斷或不滿意（標本中＜6 個濾泡細胞團，且每團細胞＜10 個）；Ⅱ類，為良性病變；Ⅲ類，意義不明確的細胞非典型病變或意義不明確的濾泡性病變；Ⅳ類，為濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤；Ⅴ類，為可疑惡性腫瘤；Ⅵ類，為惡性腫瘤[9]。

3.研究方案： 以術(shù)后組織病理學結(jié)果為金標準，去除Bethesda Ⅰ、Ⅲ類，Bethesda Ⅴ類及Ⅵ類為惡性，其余為良性。細胞病理學與組織病理學均惡性，判斷為真陽性；細胞病理學示惡性而組織病理學示良性，判斷為假陽性；細胞病理學示良性而組織病理學示惡性，判斷為假陰性；細胞病理學與組織病理學均良性，判斷為真陰性?；颊咝g(shù)后組織病理檢查結(jié)果與US-FNAB 細胞學檢查結(jié)果一致的判定為相符，不一致判定為不相符。本研究中2010 年至2014 年各年的數(shù)據(jù)均較少，故將2010 年至2014 年的數(shù)據(jù)合并分析，而2015 年至2019 年的數(shù)據(jù)逐年統(tǒng)計分析。

4.統(tǒng)計學處理： 使用SPSS 21.00 統(tǒng)計軟件，計量資料以（）表示。以術(shù)后組織病理學診斷為金標準計算靈敏度、特異度、準確率、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值，用百分比表示。

結(jié) 果

一、臨床特征及病理學分型

本研究納入患者總計9 933 例，其中336 例患者有2 個結(jié)節(jié)，119 例患者進行了第2 次穿刺，2 次US-FNAB 間隔時間為6 個月至2 年?；颊叩钠骄挲g為（45.38±13.22）歲（11～86 歲）；男性有2 374 例（23.9%），女性有7 559 例（76.1%）。術(shù)后組織病理檢查結(jié)果示，10 388 個結(jié)節(jié)中有9 379 個 （90.3%）為惡性，其中乳頭狀癌9 235 個（包括經(jīng)典型9 026 個、濾泡亞型209 個），占所有惡性病灶的98.5%；髓樣癌98 個，占所有惡性病灶的1.0%；濾泡性癌37 個，占所有惡性病灶的0.39%；另包含1 個Hiirthle 細胞癌病灶，未分化癌、低分化癌共6 個病灶，其余則為胸腺癌轉(zhuǎn)移、鼻咽癌轉(zhuǎn)移及黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B 細胞淋巴瘤各1 個。良性結(jié)節(jié)共1 009 個（9.7%）。

二、US-FNAB 結(jié)果與術(shù)后組織病理檢查結(jié)果比較

根據(jù)年份列出US-FNAB 診斷價值，并計算其95%置信區(qū)間（confidence interval,CI），結(jié)果顯示，US-FNAB 診斷甲狀腺癌的總靈敏度為95.4%（95%CI 為94.6%～95.1%），總特異度為84.7%（95%CI 為76.6%～90.7%），總陽性預(yù)測值為98.4%（95%CI 為97.6%～99.0%），總陰性預(yù)測值為65.9%（95%CI 為62.0%～71.6%）總準確率為94.4%（95%CI 為93.6%～95.3%）。在10 年中，靈敏度、陰性預(yù)測值及準確率最高為2015 年（97.4%、77.0%及95.8%），2019年陽性預(yù)測值、陽性似然比、陰性似然比及約登指數(shù)最高，分別為99.1%、12.015、0.058 及0.868（見表1）。

三、US-FNAB 乳頭狀癌及髓樣癌與術(shù)后組織病理結(jié)果比較

比較各年乳頭狀癌及髓樣癌穿刺術(shù)后的診斷準確率，乳頭狀癌的總診斷準確率為95.8%（8 784/9 173），其中2015 年診斷準確率最高，為97.7%（952/974）。髓樣癌的總診斷準確率為69.4%（68/98），其中最高為2019 年（76.9%，20/26）（見表2）。

討 論

一、US-FNAB 對甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷價值

US-FNAB 操作簡便、安全、成本效益高，是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)最可靠的辦法[6]。許多國際指南均指出，以超聲為基礎(chǔ)的風險分層系統(tǒng)聯(lián)合細針穿刺檢查可最大程度檢出甲狀腺惡性病變，從而減少不必要的手術(shù)[6，9，11-13]。也有學者認為，早期診斷甲狀腺癌能減少復發(fā)率及死亡率[14]。故US-FNAB 檢查在甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷中起到了關(guān)鍵性的作用，有助于制定進一步的臨床決策。

比較以往研究報道的US-FNAB 診斷靈敏度（47.9%～98.0%）、特異度 （47.0%～100%）、準確率（55.4%～96.9%）及陽性預(yù)測值（52.0%～96.3%）[10,15-16]，提示各研究結(jié)果間存在較大差異。本研究結(jié)果顯示，US-FNAB 診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的靈敏度、準確率及陽性預(yù)測值分別為95.4%、94.4%及98.4%，靈敏度及準確率與既往研究相符，陽性預(yù)測值高于既往研究[10,15-16]，這可能與US-FNAB 操作者取材水平提高及細胞病理學診斷者的經(jīng)驗有關(guān)。靈敏度、準確率等均超過90%，進一步提示US-FNAB 是甲狀腺術(shù)前診斷的重要方法。本研究的US-FNAB 總陰性預(yù)測值為65.9%（95% CI 為62.0%～71.6%），雖與既往研究大致相符[17-18]，但整體依然偏低，即USFNAB 提示陰性的結(jié)節(jié)仍有惡性的可能，這可能是由于穿刺標本不滿意，未穿刺到腫瘤區(qū)域或穿刺獲取到的適合評估的有效腫瘤細胞數(shù)量太少。有研究指出，較大的結(jié)節(jié)中有微小癌灶及多發(fā)性結(jié)節(jié)可能會導致取樣誤差[18]。另外，較小的或出現(xiàn)囊性變的結(jié)節(jié)也有可能會導致取材有限；而血供豐富的結(jié)節(jié)穿刺時血液過多將稀釋標本，涂片過厚、血液凝固，這些都可能會造成標本不滿意。對此，2015 年ATA 成人甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南指出，對于US-FNAB 結(jié)果為陰性但高度懷疑惡性的結(jié)節(jié)可進行第2 次穿刺[6]。

二、US-FNAB 對于甲狀腺惡性病變亞型的診斷價值

對于甲狀腺癌中不同的病理分型需開展不同的臨床管理[6]。甲狀腺癌的臨床管理也離不開使US-FNAB 結(jié)果描述標準化的甲狀腺細胞病理學Bethesda 報告系統(tǒng) （The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology，TBSRTC）。TBSRTC提供了共6 種診斷類別，其中Ⅴ類及Ⅵ類分別提示懷疑惡性及惡性，包括乳頭狀癌、髓樣癌、轉(zhuǎn)移癌、未分化癌、低分化癌、鱗狀細胞癌、淋巴瘤等[14]。本研究將US-FNAB 惡性結(jié)果 （TBSRTC 的惡性病理分型）與術(shù)后組織病理的比較，結(jié)果顯示，US-FNAB對乳頭狀癌的診斷準確率為95.8%（8 784/9 173），與既往研究結(jié)果相似[19]。乳頭狀癌作為甲狀腺癌中最常見的類型，約占所有甲狀腺惡性腫瘤的80%[20]。經(jīng)典型乳頭狀癌細胞學常表現(xiàn)為細胞排列呈現(xiàn)單層、旋渦狀及乳頭狀，并出現(xiàn)蒼白核或毛玻璃樣改變等[21]，這些特征在鏡下易于識別，因此甲狀腺乳頭狀癌相對容易診斷。而本研究中US-FNAB 對髓樣癌的診斷準確率為69.4%（68/98），高于Trimboli等[22]的研究（56%）。髓樣癌約占全部甲狀腺惡性腫瘤的5%[23]，其細胞病理學表現(xiàn)為細胞涂片由漿細胞樣細胞、梭形細胞、上皮樣或Hürthloid 細胞等組成[21]。髓樣癌的US-FNAB 診斷準確率提高除了依靠細胞病理學診斷者的豐富經(jīng)驗，還可能得益于穿刺液降鈣素檢驗的開展。髓樣癌的診斷一直是臨床面臨的挑戰(zhàn)，有研究表明穿刺液降鈣素檢驗?zāi)茱@著提升髓樣癌細針穿刺的靈敏度[24]。本研究中濾泡性癌病灶共37 個，但因細胞學病理無法評估包膜及血管侵犯，其最終診斷需術(shù)后石蠟組織病理學檢查[25]，其余惡性病變，如轉(zhuǎn)移性癌、未分化癌、低分化癌及淋巴瘤等病例數(shù)較少，故本研究未納入。

表1 10 年US-FNAB 診斷效能

表2 10 年US-FNAB 結(jié)果與術(shù)后病理檢查結(jié)果比較得出的診斷準確率

本研究也有以下局限性。本研究是回顧性研究，一是排除了細胞學結(jié)果不滿意的結(jié)果，二是所有結(jié)節(jié)均由術(shù)后組織病理學證實，良性結(jié)節(jié)較少，從而導致選擇偏移，三是本研究并未控制穿刺者間的技術(shù)及經(jīng)驗因素，細胞學病理醫(yī)師之間亦存在此差異。

總之，在甲狀腺結(jié)節(jié)的初步診斷方法中，USFNAB 是首選，其診斷靈敏度及準確率較高，尤其在診斷乳頭狀癌中的效能較好。