李慶云，孫嫻雯

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院呼吸病研究所，上海 200025）

穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD） 的管理目標(biāo)是有效減少患者的臨床癥狀，改善其運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，進(jìn)一步降低其發(fā)生急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，減緩疾病進(jìn)程，降低死亡率。2020 版慢性阻塞性肺疾病全球倡議 （Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）(以下簡稱2020 版GOLD 指南） 根據(jù)2018 年1 月至2019 年7 月期間新增62 篇文獻(xiàn)所提供的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，在2019 版的基礎(chǔ)上進(jìn)行了修改[1]。2020 版GOLD 指南特別細(xì)化了COPD 的穩(wěn)定期管理指導(dǎo)，新增了穩(wěn)定期COPD 管理流程圖（見圖1）和非藥物治療患者的隨訪建議，并就“初始評估、初始管理”和“隨訪評估、治療調(diào)整”作了更為清晰的區(qū)分和解釋。

圖1 COPD 管理流程圖

初始評估

2020 版GOLD 指南初始評估流程繼續(xù)強(qiáng)調(diào)了臨床癥狀（呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐力情況）和急性加重風(fēng)險(xiǎn)（急性加重≥2 次/年，或≥1 次住院治療），同時(shí)采集患者的吸煙狀態(tài)、遺傳易感性[如α1-抗胰蛋白酶缺乏 （α1-antitrypsin deficiency，AATD）、合并癥（如肺源性心臟?。等信息，實(shí)現(xiàn)治療前綜合評估，據(jù)此來啟動(dòng)初始藥物和非藥物治療方案。

一、癥狀評估

越來越多的研究證實(shí)，COPD 患者的癥狀評分與其疾病急性加重、肺部感染及死亡率間顯著相關(guān)，單一肺功能評價(jià)無法綜合反映COPD 的疾病嚴(yán)重程度[2]。同時(shí)，基于年齡、吸煙情況、癥狀評分和用藥的風(fēng)險(xiǎn)評分問卷,針對社區(qū)中未確診COPD 的癥狀性人群有一定診斷意義 （靈敏度為68.8%，特異度為68.8%，受試者操作特征曲線下面積為0.74）[3]。

活動(dòng)后呼吸困難是COPD 患者的主要癥狀，目前其主要評價(jià)指標(biāo)為改良英國醫(yī)學(xué)研究學(xué)會(huì)呼吸困難指數(shù)（modified British medical research council，mMRC） 和慢性阻塞性肺疾病評估測試（COPD assessment test，CAT），這兩者與患者的生活質(zhì)量及健康狀況相關(guān)，并能預(yù)測患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。2020版GOLD 指南建議，將mMRC 2 級和CAT 10 分作為COPD 癥狀評分的分界點(diǎn)。mMRC 主要反映呼吸困難程度，缺乏對其他臨床癥狀如咳嗽、咳痰等的評估；CAT 則涵蓋了癥狀、運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量、心理狀況等眾多因素。mMRC 評價(jià)易于操作，應(yīng)用廣泛，與COPD 患者生存及預(yù)后間的相關(guān)性較CAT 強(qiáng)[4]。新近研究認(rèn)為，CAT 在評價(jià)COPD 全因死亡率、癥狀嚴(yán)重度方面較為優(yōu)越，而mMRC 則更側(cè)重預(yù)測急診就診和住院治療情況[5]?？梢?，這2 個(gè)評分系統(tǒng)各有側(cè)重，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)綜合評估。

此外，慢性呼吸系統(tǒng)疾病調(diào)查問卷 （chronic respiratory disease questionnaire，CRQ）、圣喬治呼吸問卷 （St.George′s respiratory questionnaire，SGRQ）、慢性阻塞性肺疾病控制問卷多被應(yīng)用于臨床試驗(yàn)或流行病學(xué)調(diào)查，臨床上亦可用其進(jìn)行COPD 患者的療效評估和觀察。

二、急性加重

COPD 急性加重定義為需要口服抗生素和（或）口服糖皮質(zhì)激素，或需要住院治療，其危險(xiǎn)因素為既往有急性加重史[6]，或合并嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎癥[7]。頻繁急性加重表型為患者每年急性加重≥2 次/年，此型患者的臨床癥狀多且嚴(yán)重，肺功能較差，預(yù)后差，死亡率高。導(dǎo)致COPD 患者頻繁急性加重的原因可能與全身及氣道炎癥反應(yīng)持續(xù)、氣道微生物定植、小氣道或肺泡結(jié)構(gòu)破壞、合并癥控制不佳等相關(guān)。新近研究指出，ESOD 評分[急性加重≥2 次/年（exacerbation）]、慢性咳痰（sputum）、肺功能第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC）＜50% （obstruction）和呼吸困難mMRC 3～4 級（dyspnea）]可有效預(yù)測COPD 頻繁急性加重表型，且與患者的死亡率相關(guān)[8]。針對頻發(fā)急性加重的COPD 患者，尋找特異性的生物學(xué)標(biāo)志物也是目前研究的熱點(diǎn)。

三、AATD

α1-抗胰蛋白酶是一種蛋白酶抑制劑，可阻止肺部纖維組織降解，而其缺乏會(huì)導(dǎo)致肺氣腫、新生兒呼吸窘迫綜合征及肝硬化等。研究顯示，AATD 患者在45 歲以前即存在小葉中央型肺氣腫，增齡后發(fā)展為全小葉型肺氣腫[9]。這類患者早期的肺功能可能正常，但存在氣體交換障礙，即使不吸煙也會(huì)出現(xiàn)肺氣腫，即使第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in first second,FEV1）下降緩慢，但病情發(fā)展亦迅速[10]。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血清α1-抗胰蛋白酶高水平組患者的肺氣腫程度、肺功能下降及炎癥因子水平均較低水平組更為嚴(yán)重，且FEV1年下降速率快，10 年生存率較低[11-12]。

因此，世界衛(wèi)生組織及2020 版GOLD 指南建議，所有確診的COPD 患者都應(yīng)篩查AATD，尤其是有遺傳疾病家族史者，這對于早期識(shí)別結(jié)構(gòu)破壞性肺氣腫具有重要意義。COPD 治療中，除采取戒煙等避免高危因素的手段外，還需針對性補(bǔ)充α1-抗胰蛋白酶或予蛋白酶抑制劑等治療[13]。

初始管理

除戒煙、避免毒性顆?；驓怏w暴露、接種疫苗、膳食營養(yǎng)合理建議和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練外，2020 版GOLD 指南中關(guān)于初始管理的方面，強(qiáng)調(diào)了醫(yī)師對患者進(jìn)行良好的自我管理教育，包括危險(xiǎn)因素管理、吸入給藥技術(shù)宣教與反饋、應(yīng)用短效支氣管擴(kuò)張劑和抗生素等緩解癥狀以及撰寫肺康復(fù)執(zhí)行計(jì)劃等。

一、自我管理教育

規(guī)范化的醫(yī)患模式是以平等關(guān)系為基礎(chǔ)，自我管理教育就是充分調(diào)動(dòng)患者發(fā)揮積極的主觀能動(dòng)性，共同參與疾病的日常管理，提高患者對COPD 發(fā)生、發(fā)展的認(rèn)知和對急性加重的早期識(shí)別能力，熟悉常規(guī)診治和用藥，了解支氣管鏡介入治療或手術(shù)就診的時(shí)機(jī)，培養(yǎng)患者的疾病控制和管理的基本技能，從而提高患者的生活質(zhì)量及應(yīng)對疾病惡化的能力[14]。COMET[15]和PIC-COPD[16]研究顯示，規(guī)范的自我管理可顯著降低年急性加重住院天數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比和年死亡率。研究顯示，急性加重住院時(shí)醫(yī)護(hù)的健康教育能顯著增加重度COPD 患者出院6 個(gè)月后的CRQ 評分[17]。當(dāng)然，自我管理教育不能僅停留于說教，還需要經(jīng)過反復(fù)的臨床實(shí)踐，例如采用一對一、團(tuán)隊(duì)合作、醫(yī)聯(lián)體聯(lián)動(dòng)等模式，進(jìn)行以患者為主導(dǎo)、醫(yī)師作為輔助的健康宣教。

二、吸入給藥技術(shù)宣教和反饋

吸入藥物治療為穩(wěn)定期COPD 治療的重要環(huán)節(jié)，吸入裝置選擇和使用正確與否是關(guān)鍵。一項(xiàng)薈萃分析顯示，3/4 的COPD 患者并未掌握正確的定量吸入氣霧劑的吸入方法，其中86.7%（n=390，95%CI 為77.5%～96.0%）的患者存在至少1 個(gè)吸入技術(shù)問題，76.9%（n=885，95%CI 為65.8%～87.9%）的患者存在錯(cuò)誤操作2 種以上，而最常見的錯(cuò)誤包括以下幾種。①吸入前未完全呼氣（65.5%，95%CI 為52.0%～78.9%）；②吸入后未持續(xù)屏氣5～10 s （41.9%，95%CI 為29.8%～53.9%）；③吸入時(shí)未進(jìn)行緩慢而深長的吸氣（39.4%，95%CI為26.2%～52.5%）；④吸入后未呼氣（35.9%，95%CI 為17.0%～54.8%）；⑤使用前未搖動(dòng)氣霧劑（34.2%，95%CI 為30.6%～37.7%）[18]。出院后COPD 患者仍堅(jiān)持正確使用干粉吸入劑者僅占23%[19]。所以當(dāng)患者首次接受處方吸入制劑治療時(shí)，應(yīng)給予充分的個(gè)體化宣教，并予口頭解釋結(jié)合實(shí)際操作指導(dǎo)，尤其是針對老齡或教育程度較低的患者，注意在每次隨訪過程中都要復(fù)核使用技術(shù)的準(zhǔn)確性，同時(shí)，在評估藥物療效時(shí)要考慮到吸入技術(shù)不規(guī)范的影響。

三、肺康復(fù)

COPD 患者往往存在體力下降，這將導(dǎo)致患者活動(dòng)不足，進(jìn)而影響靜息，及導(dǎo)致活動(dòng)后體力的螺旋式下降，這是影響患者生活質(zhì)量的主要原因。肺康復(fù)是指基于對患者的評估后進(jìn)行一系列有計(jì)劃的干預(yù)措施，包括運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、教育管理、心理治療等，以培養(yǎng)健康的身心狀況和提高生活質(zhì)量。2020 版GOLD 指南推薦，中重度COPD 患者在穩(wěn)定期或急性加重出院后即可開始肺康復(fù)。無論是以家庭 （線上指導(dǎo)）抑或以醫(yī)院（線下監(jiān)督）為基礎(chǔ)的肺康復(fù)，均能改善患者的生活質(zhì)量評分，減輕呼吸困難和提高運(yùn)動(dòng)耐力。對采用家庭康復(fù)者，建議進(jìn)行有效監(jiān)督，由社區(qū)或醫(yī)院的康復(fù)師定期隨訪，并制定標(biāo)準(zhǔn)化的康復(fù)計(jì)劃，以確保肺康復(fù)有效性[20-21]。真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)顯示，采用家庭康復(fù)者的六分鐘步行試驗(yàn)結(jié)果及CRQ 評分與醫(yī)院康復(fù)患者間無差異[22]。若在患者的康復(fù)訓(xùn)練中，醫(yī)師給予持續(xù)反饋和監(jiān)督管理，例如電話反饋、生物反饋或制定循序漸進(jìn)的目標(biāo)反饋，患者的主觀能動(dòng)性將更強(qiáng)，并可增加運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的患者獲益，顯著減少COPD相關(guān)性就醫(yī)頻次[23-24]。此外，肺康復(fù)還可改善COPD 患者的焦慮和抑郁的精神狀態(tài)[25]。目前，尚無證據(jù)表明康復(fù)訓(xùn)練中的氧療對于患者的生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)能力或預(yù)后發(fā)揮有利影響[26]。

隨訪評估和治療調(diào)整

既往指南對于藥物治療和管理闡述已較為詳盡，2020 版GOLD 指南（見圖1）則針對非藥物治療的隨訪和調(diào)整進(jìn)行了細(xì)化。除臨床癥狀、急性加重隨訪以外，每次還需對吸煙等危險(xiǎn)因素暴露狀態(tài)、吸入技術(shù)掌握和依從性、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練效果、合并癥診療進(jìn)行后續(xù)的回顧性評價(jià)和隨訪，建議針對適當(dāng)?shù)娜巳航o予肺康復(fù)指導(dǎo)，針對低氧或二氧化碳潴留的患者給予氧療或無創(chuàng)通氣等輔助治療，針對mMRC≥2 級或CAT≥10 分的患者（例如重度肺氣腫或反復(fù)發(fā)生氣胸者）給予肺減容、肺移植術(shù)或姑息治療。2020 版GOLD 指南還明確指出，COPD 患者應(yīng)至少半年復(fù)查1 次肺功能，并根據(jù)每次隨訪的評價(jià)結(jié)果，逐步調(diào)整患者的治療方案，如藥物的升、降階梯治療或非藥物治療的開展及效果評估。

一、初始治療療效理想患者的鞏固支持

如果患者初始治療后臨床癥狀評估結(jié)果得到改善，無急性加重，則視為治療有效，可繼續(xù)維持原先的治療方案，同時(shí)醫(yī)師需評估藥物或吸入裝置的安全性、經(jīng)濟(jì)性和患者依從性，提供疫苗接種、自我管理教育以及避免危險(xiǎn)因素等建議，確?；颊呔S持運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和體力活動(dòng)、充足睡眠和健康飲食。

1.疫苗：病毒和（或）細(xì)菌感染是COPD 急性加重的重要誘因，而接種流行性感冒（流感）疫苗和肺炎球菌疫苗可降低患者的下呼吸道感染發(fā)生率。薈萃分析顯示，接種流感病毒疫苗可顯著減少COPD 急性加重次數(shù) （-0.37 次/人，95%CI 為-0.64 次/人～-0.11 次/人），尤其是在接種后3～4 周（-0.39 次/人，95%CI 為-0.61 次/人～-0.18 次/人）[27-28]。接 種13 價(jià)肺炎球菌聯(lián)合疫苗可減少COPD 合并冠心病患者發(fā)生重度急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，其中非頻繁急性加重表型的非接種組患者的年住院率高達(dá)43.3%，而接種組患者的年住院率僅為3.8%[29]。2020 版GOLD 指南推薦所有COPD 患者均需接種流感疫苗，推薦＞65 歲的患者接種13 價(jià)肺炎球菌聯(lián)合疫苗或23 價(jià)肺炎球菌多糖疫苗，另23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗也被推薦用于＜65 歲且FEV1＜40%合并心肺等合并癥的患者。

2.營養(yǎng)支持：2020 版GOLD 指南建議，營養(yǎng)不良的COPD 患者應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充營養(yǎng)，成分或療程可根據(jù)病情個(gè)體化制定。研究發(fā)現(xiàn)，長期膳食纖維攝入量達(dá)到26.5 g/d 的患者，其COPD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降30%（95%CI 為17%～41%），其中谷物膳食纖維攝入量≥16.3 g/d （HR=0.67，95%CI 為0.55～0.81）、水果膳食纖維攝入量≥7.6 g/d （HR=0.65，95%CI 為0.50～0.81）與COPD 風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[30]。口服抗氧化劑（如維生素C、維生素E、鋅和硒）可增加患者肺康復(fù)訓(xùn)練后的肌力、肌肉耐力，可使其Ⅰ型肌纖維百分比增加32%[31]。此外，若患者在急性加重期存在維生素D 缺乏（＜10 ng/mL 或＜25 nmol/L），則建議酌情補(bǔ)充維生素D[32]。

二、初始治療療效不理想患者的管理

初始治療后評估顯示，患者的臨床癥狀無明顯改善，且發(fā)生急性加重，則視為治療不理想，應(yīng)作相應(yīng)的藥物治療升階梯或增加聯(lián)合用藥。2020 版GOLD 指南中非藥物治療為新增內(nèi)容，主要依據(jù)不同的管理目標(biāo)而作相應(yīng)調(diào)整。

1.以緩解呼吸困難為主要目標(biāo)： 予患者行肺康復(fù)或維持運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，以期減少臨床癥狀。參考六分鐘步行試驗(yàn)（≤200 m、200～350 m、＞350 m）和mMRC（0～1 級、2～4 級）基線值，制定個(gè)體化康復(fù)計(jì)劃，有助于增加肺康復(fù)的效益，可顯著改善患者的臨床癥狀[33]。肢體（上肢及下肢）訓(xùn)練可改善耐力和力量，康復(fù)訓(xùn)練量控制在個(gè)體最大負(fù)荷量或達(dá)到最快心率的60%～80%，疲勞指數(shù)控制在4～6 分[34]。薈萃分析顯示，針對吸氣肌鍛練可使患者的最大吸氣壓維持＞60 mmHg，顯著改善患者的Borg 指數(shù)、基線及變化期呼吸困難指數(shù)、SGRQ、CRQ 等呼吸困難相關(guān)評分[35-36]，尤其可增加肺康復(fù)患者的運(yùn)動(dòng)耐力[37]?；颊邞?yīng)學(xué)會(huì)在日?；顒?dòng)或肺康復(fù)過程中如何避免誘發(fā)呼吸困難以及能量保存技巧和壓力管理策略，利用身邊的輔助工具或調(diào)節(jié)正確的運(yùn)動(dòng)姿勢，以減少疲勞，增加日常活動(dòng)力，提升生活質(zhì)量。例如洗漱時(shí)坐在有靠背的椅子上，手臂扶在臺(tái)面上，將鏡子降到與臉相同高度；穿鞋時(shí)采取坐位，伏腰貼靠在下肢上系鞋帶，避免站位彎腰；儲(chǔ)物柜高度不超過肩膀，不低于骨盆，可明顯降低氧氣消耗和二氧化碳產(chǎn)生量，減少呼吸困難[38]。

2.以減少急性加重為主要目標(biāo)： 為患者制定個(gè)體化的自我管理教育，以期減少急性加重風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析顯示，納入預(yù)防急性加重計(jì)劃的自我管理干預(yù)可顯著降低呼吸系統(tǒng)疾病住院率 （-69%，95%CI 為-94%～-51%）、全因住院率（74%，95%CI為54%～103%） 以及健康相關(guān)生命質(zhì)量評分（-4.98 分，95%CI為-7.17 分～-2.78 分）[39]。薈萃分析顯示，納入預(yù)防急性加重計(jì)劃的患者，經(jīng)管理后，其口服糖皮質(zhì)激素均數(shù)差（0.74 個(gè)療程，95%CI 為0.12～1.35）和累積激素劑量（779.0 mg，95%CI為533.2 mg～10 248 mg）、口服抗生素均數(shù)差（2.3 個(gè)療程，95%CI 為1.8 個(gè)～2.7 個(gè)）均較高，且SGRQ 評分明顯改善（-2.8 分，95%CI 為-4.8 分～-0.8 分）[40]。此外，醫(yī)護(hù)應(yīng)指導(dǎo)患者監(jiān)測自身臨床癥狀，使患者能早期識(shí)別癥狀惡化，以便及時(shí)尋求相應(yīng)的處理和干預(yù)。

總之，2020 版GOLD 指南在初始評估和管理、隨訪評估和治療調(diào)整方面提出了新的建議和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對COPD診治和隨訪“閉環(huán)”管理作出了清晰闡述，其中個(gè)體化部分還需要臨床進(jìn)行更多驗(yàn)證和探索。