李慶云，徐 綢，葉盛英，沈西宅，盛慧球

(1.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八三醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，天津 300142；2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八三醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津 300142；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200025)

肺炎克雷伯菌為院內(nèi)感染的常見病原菌，其中耐藥的肺炎克雷伯菌與大腸桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌合稱為G-菌院內(nèi)感染的“四大金剛”。近年來(lái)，由于重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit,ICU)患者多為混合病原菌感染且基礎(chǔ)疾病多，廣譜抗菌藥物特別是碳青霉烯類藥物應(yīng)用增多，從而導(dǎo)致腸桿菌科細(xì)菌耐藥性不斷增加[1]，尤為突出的是耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)，對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%上升到了2017年的20.9%和24.0%，耐藥率上升幅度高達(dá)8倍，每年的分離率亦呈穩(wěn)步上升趨勢(shì)[2]。由于CRKP耐藥率不斷上升，這類感染患者往往陷入無(wú)藥可用的困境，從而導(dǎo)致感染患者病死率不斷攀升。作者回顧性分析一例復(fù)雜性多部位CRKP感染患者的全程化藥學(xué)服務(wù)過(guò)程，并檢索和分析相關(guān)文獻(xiàn)，探討CRKP感染的治療方案、藥學(xué)服務(wù)要點(diǎn)及其防控策略。

1 病例資料和治療經(jīng)過(guò)

男性患者，60歲，身高1.70 m，體質(zhì)量75 kg，主訴“發(fā)現(xiàn)四肢出血點(diǎn)1周，反復(fù)嘔吐3 d”?；颊哂?017-05-20無(wú)意中發(fā)現(xiàn)四肢散在瘀點(diǎn)，呈淡紅色，不融合，不高出皮膚表面，壓之不褪色，雙前臂及小腿較多，不伴瘙癢，無(wú)肢端麻木等不適，偶有乏力不適。至某院中醫(yī)科就診，未行化驗(yàn)檢查及用藥。2017-05-23患者口服中藥治療(具體不詳)，當(dāng)日下午出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，不伴咖啡樣物，伴頭痛，無(wú)腹痛、腹瀉，大便糊樣，不成形，無(wú)明顯次數(shù)增多，無(wú)明顯胸悶、胸痛、心悸等不適。2017-05-24晨仍有反復(fù)嘔吐，神志欠清，伴發(fā)熱，體溫最高39 ℃，至上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診搶救室。查頭顱CT：右側(cè)放射冠區(qū)、基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死灶；篩竇炎伴囊腫；右側(cè)上頜竇炎。血常規(guī)：血紅蛋白97 g/L，血小板13×109/L，總膽紅素46.5 μmol/L，直接膽紅素5.8 μmol/L，肌酐112 μmol/L，超敏C-反應(yīng)蛋白<5.0 mg/L，氨基末端B型利鈉肽前體 279 pg/ml，肌紅蛋白定量75.0 ng/ml，肌鈣蛋白10.03 ng/ml，降鈣素原<0.12 ng/ml，破碎紅細(xì)胞14%。給予注射用甲潑尼龍80 mg，qd，行血漿置換，患者癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，再次行血漿置換，患者神志清楚，無(wú)頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等不適。為進(jìn)一步診療，于2017-05-25以“血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)”收住ICU?；颊呷胱CU期間重要的臨床信息和治療經(jīng)過(guò)見圖1。

圖1 患者在重癥監(jiān)護(hù)病房期間重要的臨床信息及治療時(shí)間軸Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the patient in the intensive care unit Tmax：最高體溫；RR：呼吸頻率；WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；N：中性粒細(xì)胞占比；RBC：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；Hb：血紅蛋白； PLT：血小板計(jì)數(shù)；hs-CRP：超敏C-反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；Glu：血糖；BUN：尿素氮；ALB：血清白蛋白； LDH：乳酸脫氫酶；PA：前白蛋白；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；TB：總膽紅素；Cr：血清肌酐； 血氨；Lac：乳酸；FDP：纖維蛋白原降解產(chǎn)物；BNP：B型鈉尿肽；CRKP：耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌； APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；NGAL：中性粒細(xì)胞明膠酶；GM試驗(yàn)：半乳甘露聚糖檢測(cè)試驗(yàn)

2 藥物治療分析及藥學(xué)服務(wù)

2.1 抗感染治療

2.1.1 抗感染藥物的選擇 該患者是老年男性，且診斷為TTP，具有發(fā)熱、血小板減少、溶血、腎功能損害和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀五聯(lián)征，基礎(chǔ)疾病及大劑量使用激素導(dǎo)致患者免疫力低下，從而繼發(fā)肺部感染。根據(jù)《中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》[3]，ICU患者繼發(fā)肺部感染常見病原體為鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌及大腸桿菌等，可根據(jù)患者感染嚴(yán)重程度升階梯使用抗菌藥物。該患者治療第10天(d 10)頭孢他啶改為美羅培南，使用5 d后，最高體溫(Tmax)及白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)呈下降趨勢(shì)，但WBC仍較高，為26.62×109/L，次日體溫下降，WBC也呈下降趨勢(shì)，治療d 18 WBC降至9.34×109/L，Tmax36.8 ℃。d 20痰培養(yǎng)提示CRKP(+)，結(jié)合患者臨床癥狀，考慮CRKP為致病菌可能性大。體外研究顯示，產(chǎn)KPC-2酶的肺炎克雷伯菌對(duì)替加環(huán)素的敏感率為65.1%，29.4%中介[4]，應(yīng)用替加環(huán)素單藥治療效果欠佳[5]，且在治療CRKP感染的過(guò)程中，肺炎克雷伯菌可能很快對(duì)替加環(huán)素產(chǎn)生耐藥，從而導(dǎo)致治療失敗[6]。故對(duì)于該患者，臨床采用美羅培南聯(lián)合替加環(huán)素抗感染治療。d 22深靜脈導(dǎo)管培養(yǎng)出CRKP，考慮該細(xì)菌大量繁殖并引發(fā)血流感染，故將美羅培南加量并拔除深靜脈導(dǎo)管。d 36美羅培南已使用26 d，且感染指標(biāo)好轉(zhuǎn)，更換為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合阿米卡星、替加環(huán)素抗感染治療。

d 10考慮患者有感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)的危險(xiǎn)因素(老年、基礎(chǔ)疾病多、侵襲性操作及廣譜抗菌藥物使用等)，故加用萬(wàn)古霉素抗感染治療?？紤]患者存在入住ICU時(shí)間長(zhǎng)、免疫力低下、長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物，體內(nèi)多根導(dǎo)管留置等真菌感染的危險(xiǎn)因素[7]，加用氟康唑預(yù)防真菌感染。在d 26測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度為26.8 μmol/L，超過(guò)目標(biāo)谷濃度(治療重癥感染萬(wàn)古霉素谷濃度范圍為15～20 μmol/L)，為防止腎功能損害，停用萬(wàn)古霉素。d 31患者呈嗜睡狀態(tài)，Tmax38.5 ℃，停用氟康唑，加用卡泊芬凈治療深部真菌感染。d 39患者WBC再次升高，結(jié)合CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)分析[2]，考慮MRSA感染可能性大，故加用利奈唑胺治療。

2.1.2 給藥方案的制訂和優(yōu)化 美羅培南屬于時(shí)間依賴型抗菌藥物，該藥的藥動(dòng)學(xué)(PK)/藥效學(xué)(PD)參數(shù)為給藥間隔內(nèi)藥物濃度超過(guò)病原菌最低抑菌濃度(MIC) 的時(shí)間(T>MIC)。對(duì)于此類藥物，當(dāng)T>MIC高于給藥間隔的40%時(shí)，可認(rèn)為具有良好的抗菌療效。目前常用的給藥方案有三種:傳統(tǒng)輸注法、延長(zhǎng)輸注法和優(yōu)化兩步點(diǎn)滴法。傳統(tǒng)輸注法能在最短時(shí)間內(nèi)達(dá)到最高血藥濃度(cmax)，但對(duì)美羅培南而言，其藥物清除半衰期短，血藥濃度很快低于MIC 值，使兩次給藥間隔內(nèi)血藥濃度大于最低抑菌濃度的時(shí)間百分比(%T>MIC)不高。延長(zhǎng)滴注時(shí)間是增加%T>MIC的有效手段之一[8]，但該方法達(dá)到cmax的時(shí)間相對(duì)延遲，從而影響藥物的最初殺菌效能。優(yōu)化兩步點(diǎn)滴法即第一步0.25 h內(nèi)以恒速把單次劑量中的一部分藥物快速滴注完，使血藥濃度盡快達(dá)到cmax，以盡快產(chǎn)生殺菌作用；第二步把單次劑量的剩余部分藥物以恒速在2.75 h內(nèi)持續(xù)緩慢滴注，使血藥濃度盡可能長(zhǎng)時(shí)間維持在MIC值以上，從而最大限度地發(fā)揮藥物的殺菌作用[9]。當(dāng)深靜脈導(dǎo)管培養(yǎng)出CRKP時(shí)，增加美羅培南單次給藥劑量也可使藥物%T>MIC延長(zhǎng)，并采用優(yōu)化兩步點(diǎn)滴法抗感染治療。美羅培南用藥16 d，更換為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(3 g，q6 h)，并聯(lián)合阿米卡星(800 mg，qd)、替加環(huán)素(100 mg，q12 h首劑，50 mg，q12 h維持治療)。

2.2 關(guān)注多部位泛耐藥菌——CRKP 近十年來(lái)，因青霉素與頭孢菌素類藥物的大量及廣泛使用，尤其是第三代頭孢菌素類藥物的使用，肺炎克雷伯菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥性不斷增強(qiáng)，導(dǎo)致碳青霉烯類抗菌藥物使用增多，繼而出現(xiàn)CRKP。其中APACHEⅡ評(píng)分高、分離出肺炎克雷伯菌前使用碳青霉烯類藥物、抗菌藥物使用≥3 種、抗菌藥物使用≥7 d、氣管插管和入住ICU 時(shí)間長(zhǎng)是感染CRKP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。既往多種抗菌藥物使用史，尤其是碳青霉烯類藥物，高齡、低白蛋白血癥、糖尿病及糖肽類應(yīng)用是引起患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。

該患者分別在痰培養(yǎng)及尿培養(yǎng)多部位多次培養(yǎng)出CRKP。CRKP的出現(xiàn)加劇了感染的難治性，使治療十分棘手。該患者感染的難治性在于其基礎(chǔ)疾病多，抗菌藥物的可選品種較少，且患者為多部位感染，因抗菌藥物在不同臟器的濃度不同，多部位的感染讓抗菌藥物的選擇難上加難。

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)表明，不同抗菌藥物聯(lián)合治療可提高產(chǎn)KPC 酶肺炎克雷伯菌感染患者的生存率并增加治療成功率[12]，多主張以多黏菌素、替加環(huán)素和碳青霉烯類聯(lián)合治療。有文獻(xiàn)報(bào)道[13]，治療耐碳青霉烯類腸桿菌屬(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE)感染，當(dāng)碳青霉烯類藥物的MIC值<8 mg/L時(shí)，可選擇碳青霉烯類藥物聯(lián)合多黏菌素、替加環(huán)素或者氨基糖苷類藥物。磷霉素和氨基糖苷類對(duì)CRKP也具有較好的敏感性。有報(bào)道磷霉素聯(lián)合多黏菌素或替加環(huán)素用于全耐藥/泛耐藥CRKP所致感染，d 14臨床有效率為54.2%[14]。替加環(huán)素因其能夠克服獲得性的核糖體保護(hù)tet(M)和主動(dòng)外排tet(A-E)這兩種細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制，因而在抗耐藥菌感染方面具有獨(dú)特的地位，已經(jīng)成為了治療CRE尤其是CRKP感染的首選用藥[15]。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，聯(lián)合2～3種抗菌藥物治療CRE優(yōu)于單藥治療[16]，且包含碳青霉烯類的聯(lián)合用藥方案臨床療效優(yōu)于未包含組，尤其兩種碳青霉烯類藥物聯(lián)合治療可作為重癥CRKP感染的治療方案[17]。

近年來(lái)，有一些針對(duì)CRE(鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌)和銅綠假單胞菌的新藥上市，如頭孢他啶阿維巴坦、頭孢洛扎他唑巴坦(ceftolozane-tazobactam)、美羅培南法硼巴坦(meropenem-vaborbactam)、普拉唑嗪(prazosin)和埃拉瓦環(huán)素(eravacycline,為一種新型四環(huán)素類)，這為有效控制由這些細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染提供了可能的替代方案。有文獻(xiàn)報(bào)道[18]，美羅培南法硼巴坦治療CRE引起的菌血癥的治愈率為65.6%，這也可作為一種新型療法。還有文獻(xiàn)報(bào)道[19]，埃拉瓦環(huán)素是一種很有前途的靜脈和口服氟四環(huán)素類藥物，可以為嚴(yán)重感染患者提供另一種治療方案，尤其對(duì)由耐多藥的G-菌引起的感染。

本例患者采用美羅培南、阿米卡星聯(lián)合磷霉素抗感染治療方案，多部位復(fù)雜的CRKP感染得到有效控制，但由于該患者有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，免疫力低下，最終主動(dòng)出院。

2.3 關(guān)注藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs) 本例患者美羅培南使用26 d，換用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，3 d后患者軀干部出現(xiàn)皮疹，患者皮疹出現(xiàn)的時(shí)間與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉有時(shí)間相關(guān)性，且可排除與其并用藥物的可能性，根據(jù)ADRs的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，考慮該ADRs與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為第三代頭孢菌素與酶抑制劑組成的復(fù)方制劑，其引起的ADRs以皮膚系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)最為常見，發(fā)生快，一般較輕，大部分只需對(duì)癥處理即可好轉(zhuǎn)。故本案例僅對(duì)癥處理，并未停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，一周后皮疹消失。此外，患者使用美羅培南療程較長(zhǎng)，應(yīng)關(guān)注其是否引起二重感染導(dǎo)致腹瀉以及對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響。萬(wàn)古霉素在輸注時(shí)也應(yīng)注意輸注速度，關(guān)注是否有紅人綜合征的發(fā)生，及時(shí)根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量，關(guān)注有無(wú)腎損傷的發(fā)生。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉長(zhǎng)期使用會(huì)影響患者凝血功能，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)其凝血功能，適時(shí)補(bǔ)充維生素K1，以防出血。使用利奈唑胺也應(yīng)關(guān)注患者血小板的變化情況，注意有無(wú)骨髓抑制發(fā)生。臨床工作中，藥師應(yīng)多關(guān)注與疾病本身無(wú)關(guān)的其他系統(tǒng)損害是否與藥物相關(guān)，尤其是新的、嚴(yán)重的ADRs，提高對(duì)ADRs的認(rèn)識(shí)，合理用藥，做到早診斷，早治療。

3 小 結(jié)

CRKP 是引起院內(nèi)感染和社區(qū)獲得性感染的重要條件致病菌，其耐藥機(jī)制復(fù)雜且可在不同菌種及菌屬之間水平傳播，造成嚴(yán)重的院內(nèi)交叉感染和耐藥菌的擴(kuò)散，ICU易出現(xiàn)CRKP的流行，應(yīng)盡量規(guī)避其高危因素，如能做到患者之間的隔離[20]、及時(shí)控制并發(fā)癥、改善患者基本情況、控制其他定植菌、減少有創(chuàng)操作、減少住院時(shí)間和頻率、合理選擇抗菌藥物的種類且縮短療程、對(duì)特定患者適當(dāng)給予藥物預(yù)防性治療等，CRKP將不會(huì)大范圍地流行和傳播。