俞璐，郁志華，黃品賢，董英，王健，林水淼

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種以記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、行為能力異常為臨床特征的神經(jīng)退行性疾病。根據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會2015年公布的數(shù)據(jù)顯示，目前全球約有4680 萬例癡呆患者[1]。由于AD 起病隱匿，早期癥狀僅表現(xiàn)為近事遺忘，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)，多數(shù)已經(jīng)進(jìn)入疾病中晚期，病情難以逆轉(zhuǎn)。因AD病理機(jī)制未明，目前鮮有療效肯定且具針對性的藥物，治療策略僅以改善癥狀、緩解進(jìn)展為主，常用西藥包括膽堿酯酶抑制劑、腦代謝改善藥物、氧自由基清除劑等[2]。近年來，隨著研究的深入，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在治療重大疑難疾病方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。林水淼教授提出以調(diào)心、補(bǔ)腎法為AD的治療原則。本研究即在前期實(shí)驗(yàn)和臨床工作基礎(chǔ)上，以調(diào)心、補(bǔ)腎的中醫(yī)辨證方案治療重度AD 患者，觀察患者治療前后的認(rèn)知功能的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 共篩查老年人5373 例。年齡60～85歲，自愿接受科研觀察，并排除腫瘤、卒中、臥床不起者；來源于上海徐匯區(qū)、松江區(qū)等5個(gè)社區(qū)街道和位于上海徐匯區(qū)、閔行區(qū)、普陀區(qū)等的7家福利院。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所--老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會（NINCDS-ADRDA）有關(guān)AD 診斷中“可能癡呆標(biāo)準(zhǔn)”制定[3]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)心氣虛，腎精虛診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)中醫(yī)院校中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)統(tǒng)編七版教材和本單位國家“九五”科技攻關(guān)的辨證標(biāo)準(zhǔn)。心氣虛：健忘（必備），表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、懶語、靜則欲睡、音低、易驚（以上具備3項(xiàng)及以上），面色少華、左寸沉弱、或濡、或浮大而虛（以上具備）；腎精虛：健忘（必備），行動遲緩、動作遲緩、操作錯(cuò)誤、語失流暢、頭傾背曲、兩便難控（以上具備3項(xiàng)及以上），尺脈細(xì)弱（以上具備）；兼挾痰阻腦絡(luò)：痰多、打鼾、或癲、或狂、幻想幻覺、對鏡而言（以上具備2 項(xiàng)），苔膩或滑（具備）；兼挾瘀阻腦絡(luò)：目眶隱青，唇暗，舌質(zhì)暗，或見瘀點(diǎn)，指甲青紫，脈澀（以上具備2項(xiàng)）。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥55 歲，有漸進(jìn)性記憶力下降史＞1 年；②簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE），文盲≤17 分，小學(xué)程度≤20分，中學(xué)及以上≤24分[4]；③其他神經(jīng)心理學(xué)測試有1 項(xiàng)符合癡呆：Fuld 物體記憶測驗(yàn)（FOM）首次正確回憶與末次正確回憶物品數(shù)累計(jì)之和（FOM分子）≤11 分或末次回憶正確數(shù)（FOM 分母）≤6 分[5]；快速詞匯測驗(yàn)（RVR），文盲≤15分，小學(xué)≤20分，中學(xué)及以上≤25分；數(shù)字廣度測驗(yàn)（DS），文盲≤5分，小學(xué)≤6分，中學(xué)及以上≤7 分[6,7]；積木測驗(yàn)（BD），文盲≤10 分，小學(xué)≤15 分，中學(xué)及以上≤25 分[6,7]；④20 項(xiàng)日常生活活動能力（activities of daily living，ADL）評分＞26 分或2 項(xiàng)以上功能喪失；⑤哈金斯基（Hachinski）缺血指數(shù)≤4 分；⑥頭顱影像學(xué)檢查（MRI 或CT）可有全腦萎縮表現(xiàn)，未見占位性及與年齡不符的腦室周圍病變，血清維生素B12、葉酸、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，F(xiàn)T4）在正常范圍；⑦不伴譫妄；⑧經(jīng)2位以上臨床醫(yī)師診斷認(rèn)為符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；⑨簽署知情同意書。

1.1.4 排除、脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)；②符合NINCDS-ADRDA排除可能AD標(biāo)準(zhǔn)；③伴有嚴(yán)重軀體疾病，有肝炎史；但下列患者可包括在研究中：高血壓已控制，右束支傳導(dǎo)阻滯，安裝起搏器；④2個(gè)月內(nèi)使用過抗癡呆藥物或1年內(nèi)曾大量應(yīng)用精神病治療藥物；⑤漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）＞17 分；⑥對多種藥物過敏者；⑦M(jìn)MSE為0分；⑧缺乏合作或理解者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①對研究藥物發(fā)生藥物過敏反應(yīng)；②療程中因遷移或死亡等中斷治療；③觀察期間病情惡化，改用其他藥物治療；④未按照規(guī)定服藥，服藥藥量未達(dá)到100%；⑤在試驗(yàn)過程中服用的藥物可能影響認(rèn)知功能者；⑥發(fā)生與研究不相關(guān)的嚴(yán)重影響受試者心理、精神活動的因素；⑦與研究藥物療效無關(guān)，受試者主動要求退出研究者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①入選后發(fā)現(xiàn)不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②取得隨機(jī)號沒有用任何數(shù)據(jù)；③沒有服用試驗(yàn)藥物者。

1.1.5 病情程度評定 根據(jù)國際通用的臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating, CDR）[8]：1 級為輕度癡呆，2級為中度癡呆，3級為重度癡呆。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)措施 治療用藥前安慰劑洗脫2周。中藥組：對受試者每4周中醫(yī)辨證1次，心氣虛證型用調(diào)心方，由黨參2.25 g、石菖蒲0.83 g、遠(yuǎn)志0.38 g、桂枝0.42 g、龍骨0.5 g、甘草0.83 g、白芍0.5 g 組成（江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）；腎精不足證型用補(bǔ)腎方，由熟地2 g、首烏0.75 g、山萸肉1.25 g、仙靈脾0.38 g、鎖陽1.5 g 組成（江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）；調(diào)心方和補(bǔ)腎方均采用單味藥處方顆粒，上午和下午各服1 次。兼挾痰阻腦絡(luò)，加用礞石滾痰丸（天津樂仁堂制藥廠生產(chǎn)），10 g/d，癥狀緩解即停服；兼挾瘀阻腦絡(luò)，加用血府逐瘀膠囊（天津第五中藥廠生產(chǎn)），0.4克/粒，2粒/次，癥狀緩解即停服。西藥組：鹽酸多奈哌齊為對照藥，5 mg/d，睡前1 次服用。中藥組和西藥組的治療療程為48 周。治療過程中不使用其他擴(kuò)張血管或具有益智功效的中西藥物。

1.2.2 觀察項(xiàng)目 于治療前、治療24 周和48 周，分別采用MMSE、CDR、FOM、RVR 和BD 量表對患者進(jìn)行評定，記錄治療前后的變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用STATA11.0、SPSS18.0 軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布及方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，非正態(tài)分布資料將采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距進(jìn)行描述。多時(shí)間點(diǎn)量表分值比較采用混合效應(yīng)模型分析。療效比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組病例完成情況

按隨機(jī)號抽取入組病例50 例，納入中藥組25 例，西藥組25 例；參加治療47 例，其中中藥組24 例，西藥組23 例；完成24 周療程39 例，其中中藥組21 例，西藥組18 例；完成48 周療程38 例，其中中藥組20 例，西藥組18例。

2.2 MMSE量表評分比較

治療24 周和48 周，中藥組和西藥組的MMSE 評分較治療前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 中藥組和西藥組不同時(shí)點(diǎn)MMSE量表評分比較（分, ±s）

表1 中藥組和西藥組不同時(shí)點(diǎn)MMSE量表評分比較（分, ±s）

組別中藥組西藥組時(shí)間點(diǎn)治療前治療24周治療48周治療前治療24周治療48周例數(shù)24 21 20 23 18 18評分6.13±2.97 7.48±5.41 6.95±5.69 6.86±2.44 7.33±5.05 6.78±5.23

2.3 CDR量表評分比較

中藥組在治療24 周和治療48 周時(shí)，CDR 等級均較治療前降低（P＜0.05，P＜0.01）；西藥組在治療48周時(shí)，CDR等級較治療前降低（P＜0.05）；見表2。

表2 中藥組和西藥組不同時(shí)點(diǎn)CDR量表評分比較（例）

2.4 FOM、RVR、BD量表評分比較

中藥組和西藥組治療24周、治療48周與治療前比較，F(xiàn)OM分子、FOM分母、RVR、BD分值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 中藥組和西藥組不同時(shí)點(diǎn)FOM、RVR、BD量表評分比較（分）

3 討論

AD是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，起病隱匿[9]，病情呈進(jìn)行性加重，且難以逆轉(zhuǎn)。國內(nèi)外尚無治療AD的特效藥，特別是重度AD的治療缺乏確定性和有效性。

AD在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)屬于“癡呆”、“呆病”等范疇，大量研究表明中醫(yī)藥在緩解健忘癥狀[10-13]、改善生活質(zhì)量[13,14]，提高西藥療效等方面具有較好效果[15]。林水淼教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，提出治療AD 宜從心、腎入手?！端貑枴ば魑鍤馄吩啤靶牟厣瘢闹魃衩鳌??！鹅`樞·本神》中又說到：“所以任物者謂之心；心有所憶謂之意……”。人至老年，心氣漸衰，心陽不振，血脈失和，識神失養(yǎng)于心脈，難以認(rèn)知事物而發(fā)為AD。因此，林水淼教授將AD 患者神情呆滯、反應(yīng)遲鈍、表情淡漠、少言懶動等臨床表現(xiàn)辨證為陰靜型，屬心氣不足、痰濁上蒙、神竅不通而致神明失用，以調(diào)心方補(bǔ)益心氣、溫陽利竅[10]。腎藏精，生髓，腦為髓之海，元神居于腦，有賴于腎中精氣所化生的腦髓的充養(yǎng)?！秲?nèi)經(jīng)》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生”。人至老年，腎精虧虛，精不生髓，髓海欠充，腦府枯萎則神明失用，日益加重，發(fā)為AD。因此，林水淼教授將暴躁易怒、夜間游動、隨意如廁等臨床表現(xiàn)辨證為陽動型，屬腎精虧虛，髓海欠充，腦府失養(yǎng)，陰不戀陽而致神明失用，以補(bǔ)腎方滋陰補(bǔ)腎，充盈腦海[10]。

AD 病理特征包括β淀粉樣蛋白沉積和tau 蛋白過度磷酸化[16]，西藥治療方面主要針對改善患者臨床癥狀，當(dāng)前批準(zhǔn)用于治療的藥物包括膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑[17]。多奈哌齊（Donepezil）被認(rèn)為是一種高效、低毒的膽堿酯酶抑制劑，美國食品藥物管理局已于2006 年批準(zhǔn)用于重度AD 治療[18]，該藥于1999年在中國上市，是目前治療AD 應(yīng)用最廣的西藥。本研究即以鹽酸多奈哌齊作為西藥組對照用藥。

神經(jīng)心理學(xué)量表是研究因大腦功能受損而引起的心理及行為改變的重要工具，它的客觀量化指標(biāo)對判定AD 病情進(jìn)展和治療效果具有重要作用[19]。MMSE[4]、CDR[8]、FOM[5]、RVR、BD[6,7]量表分別用來測試AD患者的認(rèn)知功能、病情程度、廣泛記憶功能、語言流暢性和空間結(jié)構(gòu)判斷能力。在以中醫(yī)辨證治療輕中度AD患者的研究中我們發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)辨證方案能夠改善患者認(rèn)知功能[10]。本研究中，治療24 周和48 周，2 組MMSE評分與治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但中藥組在治療24周和治療48 周時(shí)，CDR 等級均較治療前降低（P＜0.05，P＜0.01），西藥組在治療48 周時(shí)，CDR 等級較治療前降低（P＜0.05）；說明2 藥均可改善重度AD 患者的癡呆程度。CDR 和MMSE 量表評分不一致的原因是：CDR等級評估由記憶力、定向力、判斷解決問題的能力及社會事務(wù)所組成，而MMSE量表包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力和計(jì)算力、延遲記憶、語言能力和視空間記憶，兩者評價(jià)的內(nèi)容不同。此外，中藥組治療24 周后RVR 和BD 中位數(shù)較治療前升高，在本研究中雖未提示差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對于探索重度AD患者的語言流暢性和空間結(jié)構(gòu)判斷能力具有一定指導(dǎo)意義，有待于擴(kuò)大樣本量并延長治療時(shí)間做進(jìn)一步研究。

綜上所述，林水淼教授提出的以調(diào)心、補(bǔ)腎法辨證治療重度AD，通過神經(jīng)心理學(xué)量表評價(jià)提示，患者經(jīng)治療后病情沒有進(jìn)一步發(fā)展和惡化，病情程度得到一定的緩解，提示中醫(yī)辨證治療方案對于延緩重度AD患者病情具有積極作用，繼續(xù)探索并挖掘中醫(yī)藥治療AD的特色優(yōu)勢亦具有重要意義。