姚韻婷， 周遠(yuǎn)忠， 劉 俊

遵義醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院， 貴州 遵義 550004

目前關(guān)于外泌體的功能已經(jīng)被越來越多的學(xué)者關(guān)注，大部分細(xì)胞中均可分泌外泌體。在肝臟中，外泌體來源于3種細(xì)胞：肝細(xì)胞、非實質(zhì)免疫細(xì)胞[如Kupffer細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞]和非實質(zhì)肝細(xì)胞(如肝星狀細(xì)胞)，作為細(xì)胞外卵泡的一個亞型，外泌體參與許多正常和病理過程，尤其對于腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控作用[1]。外泌體通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外通訊，在腫瘤的耐藥性、血管生成、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變(EMT)和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[2]。一方面，腫瘤細(xì)胞通過外源體沖擊相鄰細(xì)胞，建立致瘤微環(huán)境；另一方面，基質(zhì)細(xì)胞[如肝星狀細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)]和免疫細(xì)胞可以影響腫瘤細(xì)胞，通過外泌體促進或預(yù)防腫瘤發(fā)生[3]。尤為重要的是，外泌體的多功能作用主要由它們的供體細(xì)胞和它們的含量決定，包括脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)(圖1)[4]。此外，外泌體由于其眾多特征而具有治療工具的潛力，本文將對此進行綜述分析。

1 外泌體合成

近年來，外泌體作為腫瘤發(fā)生的主要調(diào)控因子引起學(xué)者的極大關(guān)注。最新研究[5]顯示，外泌體產(chǎn)生的主要機制為轉(zhuǎn)運所需的內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運復(fù)合體(endosomal sorting complex required for transport, ESCRT)(圖2)， 并將其首次定義為酵母中的泛素依賴性蛋白質(zhì)分揀途徑。Vps-4是ESCRT復(fù)合物的組合物之一，被稱為具有ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域的多聚體機械酶，其結(jié)合ESCRT-Ⅲ亞基然后通過ATP脫水以使它們與細(xì)胞膜解離而提供能量[6]。Wei等[7]發(fā)現(xiàn)，Vps-4的下調(diào)是影響肝細(xì)胞癌(HCC)患者無復(fù)發(fā)生存的獨立危險因素，研究表明，Vps-4A與抑制HCC細(xì)胞衍生的外泌體生物活性和受體細(xì)胞對外泌體的反應(yīng)有關(guān)，其中PI3K/Akt信號通路可能是一種候選機制。這項研究讓學(xué)者認(rèn)識到外泌體的產(chǎn)生與腫瘤的進展、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后有關(guān)。

2 外泌體轉(zhuǎn)運物質(zhì)

據(jù)報道[8]，與非癌細(xì)胞相比，癌細(xì)胞產(chǎn)生和分泌大量外泌體作為腫瘤誘導(dǎo)劑。其中外泌體在操縱腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中起關(guān)鍵作用。重要的是，證實了外泌體的功能主要通過所轉(zhuǎn)運的物質(zhì)所確定，在不同情況下發(fā)揮不同功能。因此，筆者總結(jié)了HCC患者外泌體中發(fā)現(xiàn)的分子，包括蛋白質(zhì)和RNA[miRNA、長鏈非編碼RNA(lncRNA)]，目的是闡明外泌體促進HCC進展的機制。

2.1 蛋白質(zhì) 根據(jù)Vesiclepedia數(shù)據(jù)庫，外泌體中蛋白質(zhì)的數(shù)量約為1800種，而在HCC細(xì)胞系衍生的外泌體中，通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)了213種獨特的蛋白質(zhì)[9]。外泌體蛋白包括貨物蛋白和膜蛋白，具體取決于外泌體中的位置[10]。研究[11]顯示，在腫瘤的不同進展期，外泌體中的貨物蛋白質(zhì)組成是不同的。

2.2 核酸 考慮到肝活檢是監(jiān)測和評估肝臟疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，但是其具有出血和感染的風(fēng)險，因此迫切需要尋求非侵入性診斷工具[12]。因此，“液體活檢”成為目前研究的焦點，“液體活檢”是通過血清外泌體的檢查，實現(xiàn)HCC的早期診斷和預(yù)后預(yù)測[13]。在HCC外泌體中，除蛋白質(zhì)外，已經(jīng)證明[14]檢出核酸，特別是miRNA，也是外泌體的組合物之一(表1)。Kogure等[23]已經(jīng)證實了在Hep3B分泌的外泌體中，共有134種miRNAs表達，與其供體細(xì)胞相比較，其中11種miRNAs為Hep3B特殊表達的miRNA。Li等[24]報道，miR-429是HCC的重要預(yù)后因子，被分泌到外泌體中并被受體細(xì)胞攝取。Sohn等[25]比較了HCC、慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化(LC)患者血清中外泌體miRNA的水平，結(jié)果顯示，與CHB相比，HCC患者中miR-18a、miR-221和miR-222的表達水平顯著更高，miR-101、miR-106b、miR-122和miR-195的表達水平更低。這些研究顯示，外泌體轉(zhuǎn)運物質(zhì)中miRNA可能成為HCC診斷和預(yù)后預(yù)測的潛在生物標(biāo)志物。在HCC中發(fā)現(xiàn)的miRNA見表1。

Sugimachi等[22]已經(jīng)證明miR-718可以作為預(yù)測手術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的術(shù)前生物標(biāo)志物，肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)患者外泌體中miR-718的表達水平顯著低于無HCC復(fù)發(fā)的患者。此外，經(jīng)驗證的隊列研究[26-27]表明，miR-718的表達降低和潛在靶基因HOXB8的過表達與腫瘤侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)。另外，Liu等[20]報道，在HCC患者中，外泌體miR-125b可作為患者預(yù)后標(biāo)志物，是HCC患者復(fù)發(fā)時間以及總體存活的獨立因素。

盡管目前研究[15]證實外泌體中miRNA表達可能是反映供體細(xì)胞特征的有用工具，可能成為腫瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物，但目前外泌體miRNA在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用仍知之甚少。此外，miRNA表達水平和功能在特定條件下存在爭議，一些隊列研究不包括健康參與者，因為與健康人相比，從肝病患者中收集血清樣本更具便利性[28]。

最新研究[29]集中在除miRNA之外的lncRNA在外泌體中的作用。lncRNA定義為長度超過200個核苷酸的非編碼RNA。lncRNA-ROR和lncRNA-LVDR其在HCC衍生的外泌體中被檢出。最近研究[30]發(fā)現(xiàn)，與供體細(xì)胞相比，lncRNA在細(xì)胞外囊泡的表達更為保守。例如，被命名為TUC339的lncRNA在HCC細(xì)胞衍生的外泌體中被檢出，并認(rèn)為其具有促進HCC生長以及擴散的功能[25]。最重要的是，這些研究探索了通過外泌體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移的核酸，具有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞并起到細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)介質(zhì)的作用[31]。

3 外泌體與受體細(xì)胞相互作用的機制

近年來，學(xué)者廣泛研究了受體細(xì)胞對外泌體攝取的動態(tài)調(diào)節(jié)[32]。有幾種模型被認(rèn)為是受體細(xì)胞外泌體內(nèi)化的可能機制，包括受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和經(jīng)典的液相內(nèi)吞作用(圖3)[33]，后者被認(rèn)為是缺乏特異性的微泡內(nèi)化的常用方法。

相反，受體介導(dǎo)的胞吞作用由于其具有細(xì)胞特異性而引發(fā)學(xué)者的興趣，使得外泌體進一步修飾后用于治療成為可能[34]。整合素是外泌體膜上常見的受體之一，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)外泌體整聯(lián)蛋白具有預(yù)測轉(zhuǎn)移器官的能力。例如，外泌體表達人整合素αvβ5(human integrin αvβ5，ITGαvβ5)特異性地結(jié)合到Kupffer細(xì)胞，介導(dǎo)肝臟趨向性，而外泌體ITGα6β4和ITGα6β1結(jié)合肺成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞，介導(dǎo)肺臟趨向性[35]。因此，通過外泌體整合有助于腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)防。

表1 HCC外泌體中發(fā)現(xiàn)的miRNAs

此外，封閉清道夫受體A類家族(SR-A)，作為一種新的外泌體單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞攝取受體，體內(nèi)含硫酸葡聚糖，通過小鼠肝臟中的外泌體清除來增強腫瘤積聚[36]。這些發(fā)現(xiàn)是使外泌體腫瘤治療成為可能。

值得關(guān)注的是，攝取外泌體的過程并不總是調(diào)節(jié)受體細(xì)胞功能所必需的；同時它是運輸外泌體物質(zhì)的基礎(chǔ)。Muller等[37]表明，腫瘤來源的外泌體介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞抑制因子功能依賴于細(xì)胞表面信號傳導(dǎo)，并且不需要受體細(xì)胞進行外泌體內(nèi)化。

此外，從癌癥患者血清中分離的外泌體觀察到受體細(xì)胞的致癌轉(zhuǎn)化。并與受體細(xì)胞中腫瘤抑制基因突變現(xiàn)象具有協(xié)同作用?？偟膩碚f，這些結(jié)果提示了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移可能不是必要的轉(zhuǎn)移，可以通過外泌體運輸來實現(xiàn)。

4 外泌體在HCC進展中的作用

由于肝臟是一個多細(xì)胞器器官，細(xì)胞間通訊在肝臟生理學(xué)和病理學(xué)中是必不可少的，包括腫瘤發(fā)生[38]。除自分泌、旁分泌和細(xì)胞-細(xì)胞接觸外，外泌體提供新的細(xì)胞間通訊形式[39]。該過程可能受許多因素的影響，如微環(huán)境pH、致癌轉(zhuǎn)化和應(yīng)激反應(yīng)。外泌體在HCC進展中的作用已得到廣泛研究。源自HCC細(xì)胞的外泌體miRNA激活TGFβ激酶1和下游信號分子，導(dǎo)致受體細(xì)胞的進一步生長，表明外泌體具有調(diào)節(jié)受體細(xì)胞信號傳導(dǎo)和生物效應(yīng)的能力[18]。

4.1 外泌體參與HCC化療耐藥 索拉非尼是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的用于晚期HCC的一線分子靶向藥物[40]。然而，在長期索拉非尼治療后，HCC細(xì)胞表現(xiàn)出對索拉非尼的抗性。越來越多的證據(jù)[41]表明，外泌體也參與了HCC的化學(xué)抗性。

首先，外泌體促進藥物外排以產(chǎn)生化學(xué)抗性，腫瘤細(xì)胞可以通過外泌體包裹來外排抗癌藥物和代謝物。Safaei等[42]發(fā)現(xiàn)，lncRNA-LVVDL在HCC細(xì)胞中的表達在不同的抗腫瘤藥物包括索拉非尼的存在下增加。此外，在HCC細(xì)胞衍生的外泌體中也發(fā)現(xiàn)了lncRNA-LVVDL的過表達，表明癌細(xì)胞不僅經(jīng)由外泌體消除化學(xué)藥物，而且通過誘導(dǎo)分子轉(zhuǎn)移來維持化學(xué)抗性[43]。

其次，在化學(xué)藥物存在下，外泌體通過增強腫瘤細(xì)胞的活力而參與化學(xué)抗性。Qu等[44]首次表明，源自HCC細(xì)胞的外泌體可抑制索拉非尼誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮索拉非尼抗性，其潛在的機制可能是HCC外泌體誘導(dǎo)肝細(xì)胞生長因子在HCC細(xì)胞中的過表達，并激活c-Met磷酸化和下游信號傳導(dǎo)途徑，例如PI3K/Akt和MAPK/Erk途徑。Takahashi等[45]還發(fā)現(xiàn)，索拉非尼可增加HCC中l(wèi)ncRNA-ROR的表達，而lncRNA-ROR可選擇性地富集外泌體以響應(yīng)TGFβ，從而調(diào)節(jié)化療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并允許細(xì)胞在化學(xué)治療應(yīng)激下通過p53依賴性方式存活。

這些結(jié)果表明，外泌體參與化學(xué)治療反應(yīng)調(diào)節(jié)，并提供可能成為HCC細(xì)胞化學(xué)敏感性治療的靶點。

4.2 外泌體調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的EMT EMT是癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最初步驟，腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲通過EMT過程實現(xiàn)，從而導(dǎo)致癌癥的轉(zhuǎn)移[46]。外泌體的出現(xiàn)為EMT的研究提供了新的視角。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在從多形核白細(xì)胞衍生的外泌體接收miR-223后，在癌細(xì)胞中可出現(xiàn)EMT重編程[47]。然而，miR-223的這種影響是短暫的，因為它迅速被核酸外切酶失活XRN1，表明異位miRNA和內(nèi)源性的miRNA以不同的方式行動[48]。此外，已發(fā)現(xiàn)MSC衍生的外泌體在許多不同癌癥類型的相鄰上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)EMT。

總之，這些結(jié)果支持外泌體參與EMT的觀點，并與癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)[19]。然而，需要更多的研究來更好地理解外泌體調(diào)節(jié)HCC中EMT的確切機制。

4.3 外泌體促進HCC組織中的血管生成 已經(jīng)證明經(jīng)歷EMT的癌細(xì)胞能夠通過外泌體有效地將血管生成蛋白轉(zhuǎn)移到受體內(nèi)皮細(xì)胞。此外，外泌體在嚴(yán)峻條件，如氧或營養(yǎng)缺失，化療藥物刺激和乙醇暴露下，在HCC組織中分泌增加[49]。其中，氧氣和營養(yǎng)缺乏是血管生成的主要原因。這些結(jié)果使研究者假設(shè)在嚴(yán)峻條件下，癌細(xì)胞通過外泌體傳遞血管生成分子以建立促進腫瘤的微環(huán)境[16]。在由Gonzalez-King進行的研究中，顯示缺氧的MSC衍生的外泌體通過水平轉(zhuǎn)移Jagged-1并激活內(nèi)皮細(xì)胞中的下游Notch途徑誘導(dǎo)血管生成[50]。Sruthi等[21]研究發(fā)現(xiàn)，HepG2細(xì)胞在細(xì)胞質(zhì)低氧條件下外泌體miR-23a下調(diào)，受體細(xì)胞SITR1表達處于較高水平并促進外泌體分泌，從而誘導(dǎo)血管生成。

越來越多的證據(jù)表明腫瘤微環(huán)境中確實像存在癌癥干細(xì)胞(cancer stem cell，CSC)和血管生成之間的關(guān)系，稱為“串?dāng)_”，其協(xié)同促進腫瘤生長[51]。例如，Morrow等[52]表明，CD90+CSC等干細(xì)胞可通過外泌體影響上皮細(xì)胞。在外泌體內(nèi)化后，在上皮細(xì)胞中觀察到血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生和形成的水平增加。通過鑒定lncRNA譜，發(fā)現(xiàn)lncRNA H19富含CD90+CSC類似于肝細(xì)胞衍生的外泌體，并且可以是血管生成的主要介質(zhì)和HCC的治療靶點[53]。

除細(xì)胞內(nèi)環(huán)境外，外源刺激如乙醇暴露等多種途徑均可誘導(dǎo)血管生成內(nèi)皮表型。Lamichhane等[17]報道乙醇通過下調(diào)抗血管生成miRNA(miR-106b)和上調(diào)促血管生成的lncRNA(肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1和HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA)來增加內(nèi)皮細(xì)胞衍生的血管生物活性。重要的是，這可能是乙醇引起HCC的分子機制之一。

4.4 外泌體促進HCC轉(zhuǎn)移 由于HCC的高轉(zhuǎn)移率和高術(shù)后復(fù)發(fā)率，HCC的長期生存率較低。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個多步驟的過程，包括侵入、血管轉(zhuǎn)移,并通過循環(huán)系統(tǒng)遠(yuǎn)端部位的定植。上面已經(jīng)描述了轉(zhuǎn)移的最初步驟。

目前研究發(fā)現(xiàn)，無論是來源于癌細(xì)胞的外泌體或鄰近的基質(zhì)細(xì)胞外泌體，均具有促進腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。各種致癌RNA和蛋白質(zhì)，如MET原癌基因、caveolins和S100的家庭成員，均在HCC細(xì)胞系來源的外泌體轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組被發(fā)現(xiàn)[54]。肝細(xì)胞對這些外泌體的內(nèi)化激活PI3K/AKT和MAPK信號傳導(dǎo)途徑，并增加有利于細(xì)胞侵襲的基質(zhì)降解蛋白酶MMP-2和MMP-9。此外，Zhang等[55]研究證明，HCC相關(guān)成纖維細(xì)胞衍生的外泌體miR-320a表達降低，導(dǎo)致造血相互作用蛋白在受體細(xì)胞失調(diào)，從而引起癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移。結(jié)果表明，外泌體可動員正常肝細(xì)胞從而構(gòu)建致癌微環(huán)境，最終引發(fā)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

4.5 外泌體引發(fā)免疫反應(yīng) 免疫耐受是肝臟獨特的免疫微環(huán)境，是治療HCC免疫治療的主要障礙。外泌體引發(fā)免疫反應(yīng)是矛盾的。一方面，外泌體存在于多種已知的免疫抑制機制中，例如免疫抑制細(xì)胞的激活，抗原遞呈缺陷和T淋巴細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)。另一方面，外泌體是由腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞暴露腫瘤抗原的主要來源。例如，Zhang等[56]證明了抗癌藥物刺激HCC衍生的外泌體分泌并產(chǎn)生更多的外泌體攜帶熱休克蛋白，其被稱為“應(yīng)激反應(yīng)”蛋白。根據(jù)上述研究，攜帶熱休克蛋白的外泌體可通過多種機制刺激有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時刺激NK細(xì)胞細(xì)胞毒性顆粒酶B的產(chǎn)生，上調(diào)抑制性受體CD94的表達，下調(diào)活化受體CD69、NKG2D和NKp44的表達。

Deng等[57]比較了由HCC細(xì)胞衍生的外泌體引發(fā)的免疫應(yīng)答水平，研究表明，在用HCC TEX脈沖的樹突狀細(xì)胞(DC)處理的HCC小鼠中觀察到T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加，IFNγ表達增加，IL-10和腫瘤生長因子β水平降低。這些結(jié)果表明，外泌體攜帶腫瘤相關(guān)抗原呈現(xiàn)給DC，并引發(fā)DC介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。

此外，Lu等[58]證明，在用HCC抗原修飾的DC(AFP-表達DC)衍生的外泌體處理的HCC小鼠中觀察到有效的T淋巴細(xì)胞活化。這些發(fā)現(xiàn)表明外泌體不僅將腫瘤相關(guān)抗原從腫瘤細(xì)胞遞呈給抗原遞呈細(xì)胞，而且還能夠?qū)⑺鼈冞f呈給引起抗原介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答的T淋巴細(xì)胞，這為無細(xì)胞疫苗極大地促進了HCC免疫療法的發(fā)展。

有研究認(rèn)為，在細(xì)胞營養(yǎng)缺乏條件下外泌體的分泌與正常狀況有所不同，可能由于營養(yǎng)缺乏對免疫功能的影響引起外泌體分泌條件的改變，進而進一步誘發(fā)后續(xù)的連鎖反應(yīng)而影響患者預(yù)后。 外泌體在細(xì)胞營養(yǎng)缺乏和營養(yǎng)條件正常情況下的分泌有所不同，考慮是因營養(yǎng)缺乏對免疫功能影響，而外泌體在很多生理病理上起著重要的作用，如免疫中抗原呈遞、腫瘤的生長與遷移、組織損傷的修復(fù)等。不同細(xì)胞分泌的外泌體具有不用的組成成分和功能，可作為疾病診斷的生物標(biāo)志物。來自美國萊斯大學(xué)等多個研究單位的研究人員共同揭示了腫瘤微環(huán)境通過外泌體為癌細(xì)胞提供營養(yǎng)物質(zhì)幫助癌細(xì)胞度過營養(yǎng)匱乏等情況的新機制。CAF來源的外泌體(CDEs)抑制了線粒體氧化磷酸化,因此增加了糖酵解和谷氨酰胺依賴的還原羧化作用, 外泌體提供氨基酸給營養(yǎng)被剝奪的癌細(xì)胞，采用一種類似巨吞的機制。利用外泌體導(dǎo)入機制，作者提供了足夠充足的證據(jù)，CDEs包含完整的代謝產(chǎn)物，包含氨基酸、脂質(zhì)和三羧酸循環(huán)中間體，這些被癌細(xì)胞如饑似渴地利用，在營養(yǎng)缺乏和壓力環(huán)境下幫助腫瘤成長。

另一方面可能是因為外泌體操縱腫瘤微環(huán)境的另一個例子是誘導(dǎo)血管生成。血管生成是利用已存在的血管形成血管的自然過程，在生物體的生長發(fā)育過程中以及對損傷的反應(yīng)中很常見。然而，這一過程在癌癥進展中也是必不可少的，因為腫瘤生長需要血管系統(tǒng)的快速形成來提供營養(yǎng)、氧氣和廢物的清除。當(dāng)腫瘤微環(huán)境是缺氧狀態(tài)時，會促進細(xì)胞外胞囊的形成與釋放，改變細(xì)胞外胞囊的含量與組成，從而激活內(nèi)皮細(xì)胞，刺激血管形成，幫助腫瘤克服氧氣及營養(yǎng)的缺乏環(huán)境，以至于促進諸如轉(zhuǎn)移的腫瘤進程。研究發(fā)現(xiàn)外泌體通過miRNA、mRNA和蛋白質(zhì)的遞送在血管生成中發(fā)揮重要作用。例如，有研究[59-60]報道白血病細(xì)胞來源的外泌體過表達miR-92a(即一種屬于miR-17-92簇的miRNA)進入內(nèi)皮細(xì)胞，并導(dǎo)致遷移和血管生成的增強。此外，Delta-like 4(Dll4)是一種膜結(jié)合的Notch配體，在血管發(fā)育和血管生成中起著重要作用，可以被外泌體通過3D膠原基質(zhì)轉(zhuǎn)運到遠(yuǎn)處的細(xì)胞。研究表明腫瘤微環(huán)境內(nèi)的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞能夠通過分泌外泌體為癌細(xì)胞提供氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)，這表明靶向癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞或可成為新的癌癥治療方向，除此之外未來或還可以利用外泌體進行藥物輸送達到癌癥治療的目的。但關(guān)于機體營養(yǎng)對外泌體分泌的影響，還需要深入的研究分析。

4.6 外泌體是一種很有前途的抗癌治療藥物 細(xì)胞膜衍生的納米顆粒具有保護其載物、免疫原性低、通過內(nèi)皮形成適當(dāng)尺寸等特點，可作為藥物傳遞劑。例如，Yu等[61]報道了脂肪來源的MSC具有經(jīng)由外泌體轉(zhuǎn)移的miR-122，由此加強HCC細(xì)胞對化學(xué)治療劑的敏感性。有研究[62]已經(jīng)證明，miR-122負(fù)調(diào)節(jié)的去整合素以及金屬蛋白酶家族成員17(adisintegrinandmetalloproteinase 17，ADAM17)、ADAM10、IGF1R和MADS-box轉(zhuǎn)錄因子SRF，與HCC患者預(yù)后差、腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。

由于MSC是細(xì)胞最常見的外源性外泌體生產(chǎn)者之一，被學(xué)者廣泛關(guān)注。除了脂肪源性MSC，117種骨髓來源的外泌體常用于干細(xì)胞的治療中。此外，報道顯示，DC衍生的外泌體可用作癌癥疫苗。Yukawa等[63]提出，通過靶向用于藥物遞送囊泡配體進行外泌體修飾，具有著潛在的臨床應(yīng)用價值。例如，用Arg-Gly-Asp(RGD)肽修飾外泌體膜可引發(fā)血管靶向作用，這可能是治療性血管生成的新方向。同時，據(jù)報道外泌體參與了抗化療藥物抗性，并且一些研究表明抑制外泌體分泌在使癌細(xì)胞對治療藥物敏感方面是有效的?？傊饷隗w是HCC治療的新方向。

5 結(jié)論

惡性腫瘤與外泌體之間的關(guān)系一直是過去幾年的一個研究熱點。此綜述闡述了目前HCC發(fā)生發(fā)展中與外泌體的關(guān)系。目前研究認(rèn)為，外泌體通過多種致瘤過程促進HCC進展，包括化學(xué)抗性、EMT、血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移以及免疫應(yīng)答。外泌體作為HCC藥物遞送劑，有望成為HCC治療的新方向。這些發(fā)現(xiàn)為探索HCC的新治療工具提供了框架。然而，由于缺乏關(guān)于外泌體的臨床安全性和功效的信息，研究受到限制。因此，還需要進一步的研究以更好地了解外源體與HCC發(fā)展的關(guān)系。

作者貢獻聲明：姚韻婷等負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；周遠(yuǎn)忠等參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；劉俊等負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。