林靖奇， 田 冰， 鄧寶成

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 傳染科， 沈陽(yáng) 110000

門靜脈高壓(portal hypertension, PH)是指由各種原因?qū)е麻T靜脈系統(tǒng)壓力升高進(jìn)而引起的一系列相關(guān)癥狀的一組臨床綜合征，其中最常見(jiàn)的病因?yàn)楦鞣N原因?qū)е碌母斡不?。PH的嚴(yán)重程度決定了肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，如靜脈曲張破裂出血、腹水、肝腎綜合征等[1]。目前，肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)HVPG>5 mm Hg時(shí)，提示存在PH；HVPG≥10 mm Hg提示臨床顯著PH(clinically significant portal hypertension, CSPH)，亦提示發(fā)生靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。食管靜脈曲張(esophageal varices, EV)是繼發(fā)于PH的最常見(jiàn)的側(cè)支循環(huán)，盡管當(dāng)前治療手段已取得很大進(jìn)步，但EV破裂出血的病死率仍高達(dá)15%[1-2]，因此必須對(duì)存在高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行早期預(yù)防。為明確鑒別此類高風(fēng)險(xiǎn)患者，中華醫(yī)學(xué)會(huì)《肝硬化門靜脈高食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[3]建議首次確診為肝硬化的患者均應(yīng)行胃鏡檢查，以篩查其是否存在靜脈曲張以及嚴(yán)重程度。臨床上，約40%的Child-Pugh A級(jí)和85%的C級(jí)肝硬化患者存在靜脈曲張[3]。目前，HVPG及內(nèi)鏡檢查是PH診斷及治療的基礎(chǔ)，但指南建議新診斷為肝硬化的患者中會(huì)有很大一部分無(wú)需進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，且HVPG及內(nèi)鏡的檢查均為有創(chuàng)操作，在臨床應(yīng)用中存在一定限制，這使得無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)的研究開(kāi)發(fā)成為了本領(lǐng)域的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。目前，已有研究為診斷PH和預(yù)測(cè)EV提供了新的無(wú)創(chuàng)診斷途徑和依據(jù)，如基于CT的肝臟表面結(jié)節(jié)量化參數(shù)[4]、磁共振彈性成像聯(lián)合動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI[5]、遼寧評(píng)分[6-7]等。但因各類研究的特異性、技術(shù)的復(fù)雜性及無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法的診斷準(zhǔn)確性仍處在不斷研究和驗(yàn)證的過(guò)程中，尚不能完全替代HVPG及內(nèi)鏡。近年來(lái)，超聲彈性成像技術(shù)取得顯著進(jìn)展并以其無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、快捷等優(yōu)勢(shì)成為評(píng)估PH的重要方法。本文就其在評(píng)估PH中的應(yīng)用進(jìn)行闡述。

1 超聲彈性成像評(píng)估PH的原理

彈性成像的基本原理是將一個(gè)內(nèi)部(包括自身)或外部的動(dòng)態(tài)或靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)的激勵(lì)(如微小壓縮、低頻振動(dòng)及血壓的變化等)施加于組織，而組織將遵循彈性力學(xué)、生物力學(xué)等物理學(xué)規(guī)律產(chǎn)生一個(gè)反應(yīng)，例如位移、應(yīng)變、速度的分布產(chǎn)生一定的改變[8]，再利用超聲成像方法結(jié)合數(shù)字信號(hào)或數(shù)字圖像處理技術(shù)，估計(jì)出組織內(nèi)部的相應(yīng)變化，間接或直接反映組織內(nèi)部的彈性模量等力學(xué)屬性的差異。肝內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生形成肝纖維化，纖維化引起的肝血管阻力增加是CSPH的主要原因，因此纖維化程度越重，則更加提示CSPH。而脾靜脈與門靜脈直接連接，因此影響門靜脈血流的疾病也同樣可能影響到脾臟。研究[9]發(fā)現(xiàn)，PH患者的脾臟被動(dòng)充血，血管增生及纖維生成，脾竇擴(kuò)張，脾竇間充質(zhì)細(xì)胞廣泛表達(dá)α平滑肌肌動(dòng)蛋白，竇周壁膠原纖維沉積，脾臟重塑，致使脾硬度增加，這為測(cè)量脾硬度以檢測(cè)PH存在生物學(xué)可行性方面提供了理論基礎(chǔ)。

目前臨床上主要用于肝硬度檢測(cè)的彈性成像技術(shù)包括瞬時(shí)彈性成像(transient elastography, TE)、聲脈沖輻射力彈性成像(acoustic radiation force impulse, ARFI)和應(yīng)變彈性成像，ARFI技術(shù)包括點(diǎn)剪切波彈性成像(point shear wave elastography, p-SWE)和二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography, 2D-SWE)[10]。其中，TE技術(shù)在PH中現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用，其無(wú)創(chuàng)診斷價(jià)值已得到Baveno Ⅵ共識(shí)[11]的高度肯定，可用于早期識(shí)別慢性肝病合并CSPH的危險(xiǎn)人群。

2 超聲彈性成像在PH診斷中的應(yīng)用

Baveno Ⅵ共識(shí)[11]推薦TE測(cè)量的肝硬度值≥20～25 kPa或聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)及脾臟大小，均可鑒定CSPH，但對(duì)于除外病毒性肝病導(dǎo)致CSPH的其他病因中，TE的診斷價(jià)值尚未明確。Meta分析[12]結(jié)果顯示，在慢性病毒性肝病導(dǎo)致的PH患者中，當(dāng)肝硬度約在22 kPa時(shí)診斷CSPH具有高度特異性。后續(xù)研究[13]表明，在預(yù)測(cè)酒精性肝病患者的失代償程度和PH并發(fā)癥時(shí)，肝硬度與HVPG效果等同，當(dāng)TE測(cè)量的肝硬度值≥21 kPa與HVPG≥10 mm Hg在預(yù)測(cè)肝硬化失代償(首次)的作用是等效的。此后的Meta分析[14]結(jié)果顯示，對(duì)于酒精性肝病導(dǎo)致的PH患者來(lái)說(shuō)，當(dāng)肝硬度為21.8 kPa時(shí)，診斷CSPH的敏感度和特異度為0.89和0.71；當(dāng)肝硬度為29.1 kPa時(shí)，診斷嚴(yán)重PH(severe portal hypertension, SPH)的敏感度和特異度分別為0.88和0.74。因此，針對(duì)不同病因選擇合適的肝硬度截?cái)嘀祵?huì)使PH診斷更加準(zhǔn)確。另有研究[15]指出，肝硬度-脾臟長(zhǎng)徑與血小板之比評(píng)分(LSPS)可作為無(wú)創(chuàng)識(shí)別CSPH的主要方法，當(dāng)LSPS>2.06時(shí)，診斷CSPH的特異度>0.9。

2D-SWE及p-SWE較TE具有更多優(yōu)勢(shì)，包括不受腹水影響、適用于肥胖患者、可評(píng)估多個(gè)區(qū)域及使用灰階圖像避開(kāi)大血管選擇合適的區(qū)域進(jìn)行操作等[16]。Stefanescu等[17]發(fā)現(xiàn)2D-SWE測(cè)量的肝硬度與HVPG高度相關(guān)(r=0.704,P<0.000 1)；當(dāng)肝硬度以11.3 kPa為臨界值時(shí)，對(duì)CSPH的預(yù)測(cè)具有較高的準(zhǔn)確性。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)在患有代償性酒精性肝病的患者亞組中，2D-SWE識(shí)別CSPH的效果優(yōu)于振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像。在關(guān)于p-SWE測(cè)量肝硬度的研究[18]中也發(fā)現(xiàn)其在判別CSPH的準(zhǔn)確性非常好。但Meta分析[19]卻指出超聲剪切成像測(cè)定的肝硬度對(duì)于CSPH和EV只有中度的診斷價(jià)值，因此仍需繼續(xù)以HVPG檢測(cè)結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行多病因、大樣本的臨床研究來(lái)以提供更多依據(jù)，為超聲剪切波彈性成像技術(shù)的臨床標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用規(guī)范奠定基礎(chǔ)。

無(wú)論使用哪一種超聲彈性成像技術(shù)，肝臟較脾臟來(lái)說(shuō)更容易受一些混雜因素的影響，如炎癥、膽汁淤積和靜脈充血等。Song等[20]的Meta分析納入了9項(xiàng)研究，分析發(fā)現(xiàn)脾硬度與HVPG的總相關(guān)系數(shù)為0.72，在診斷CSPH中也具有良好的敏感度及特異度，但此研究受限于不同的超聲彈性測(cè)量技術(shù)，并未給出統(tǒng)一的脾硬度截?cái)嘀怠E對(duì)脾硬度的測(cè)量受限于量程，現(xiàn)已有技術(shù)可通過(guò)由Echosens公司提供的修改后非商用軟件版本將測(cè)量范圍擴(kuò)大到150 kPa[21]，但這并不能解決所有的問(wèn)題。盡管在某些研究中剪切波彈性成像測(cè)量的脾硬度預(yù)測(cè)CSPH的準(zhǔn)確性欠佳[22]，但也有研究[23]發(fā)現(xiàn)其對(duì)CSPH的診斷性能較好，受試者工作特征曲線下面積為0.84。此后，多項(xiàng)研究[21,23-24]發(fā)現(xiàn)CSPH患者的脾硬度介于35.6～75 kPa。目前，脾硬度在臨床實(shí)踐中尚未常規(guī)應(yīng)用，脾臟小于肝臟且大小不一，這使得脾硬度測(cè)量的成功率低于肝硬度。但是脾臟不受原發(fā)性PH的影響，較肝臟更能免于一些混雜因素的影響，表明脾臟超聲彈性成像可能是診斷PH的一項(xiàng)有效的方法。

3 超聲彈性成像在EV中的應(yīng)用

急性靜脈曲張破裂出血是PH嚴(yán)重并發(fā)癥，EV的早期篩查和監(jiān)測(cè)隨訪可以顯著降低患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。目前，肝硬度是該領(lǐng)域中非常有價(jià)值的非侵入性預(yù)測(cè)因子，但由于各研究的結(jié)果差異很大，不建議將其作為預(yù)測(cè)EV或需要治療的靜脈曲張的單一工具，而是建議使用組合算法。Baveno Ⅵ共識(shí)[11]建議，當(dāng)肝硬度<20 kPa且血小板計(jì)數(shù)>150 000/μl時(shí)，患者并發(fā)需要治療的靜脈曲張風(fēng)險(xiǎn)非常低，可不必行內(nèi)鏡檢查。這一標(biāo)準(zhǔn)至今已被多項(xiàng)研究[25-26]所證實(shí)，但其局限性在于僅能夠使約20%的患者免于非必要的內(nèi)鏡檢查[27]。2017年，Baveno Ⅵ擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)[27]將這一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了優(yōu)化，指出肝硬度<25 kPa且血小板計(jì)數(shù)>110 000/μl可使更多的患者免于不必要的內(nèi)鏡檢查，此標(biāo)準(zhǔn)適用于相當(dāng)一部分病毒和/或酒精性肝硬化代償期的患者。但在Bae等[28]的一項(xiàng)針對(duì)亞洲地區(qū)的隊(duì)列研究卻發(fā)現(xiàn)，使用Baveno Ⅵ擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)在乙型肝炎、酒精性和非酒精性脂肪性肝硬化患者中漏診率較高，分別為7.5%、8%和6.7%。此后，Petta等[29]在非酒精性脂肪性肝病肝硬化患者中對(duì)Baveno Ⅵ擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證，并同時(shí)考慮測(cè)量探頭差異，發(fā)現(xiàn)對(duì)于M探頭，血小板計(jì)數(shù)>110 000/μl和肝硬度<30 kPa時(shí)可避免不必要的內(nèi)鏡檢測(cè)；對(duì)于XL探頭，血小板計(jì)數(shù)>110 000/μl和肝硬度<25 kPa時(shí)可避免不必要的內(nèi)鏡檢測(cè)。綜上所述，針對(duì)Baveno Ⅵ及其擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)均需要進(jìn)一步研究，從而驗(yàn)證更精確可靠的閾值來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

近年來(lái)，脾硬度在診斷EV中的價(jià)值受到越來(lái)越多的關(guān)注。有研究[30]發(fā)現(xiàn)在ARFI測(cè)量下的脾硬度有預(yù)測(cè)EV的良好效能，確認(rèn)或排除EV的截?cái)嘀捣謩e為≥3.50 m/s和<2.50 m/s。Meta分析[31]表明，脾硬度和LSPS在檢測(cè)EV方面的敏感度和特異度均明顯優(yōu)于肝硬度，但LSPS的應(yīng)用效果仍需大樣本研究來(lái)驗(yàn)證。上述研究均提示，脾硬度同樣可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)EV。為減少漏診率，有學(xué)者[32]提出將肝硬度與脾硬度組合應(yīng)用，將TE測(cè)量脾硬度≤46 kPa與Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合，有助于排除高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張，并且與單獨(dú)應(yīng)用Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)相比能夠提高超過(guò)20%的診斷效能，進(jìn)一步避免了大量不必要的內(nèi)鏡檢查。Wong 等[33]建議肝硬化患者可首先測(cè)量肝脾硬度，肝硬度>12.5 kPa或/和脾硬度>41.3 kPa時(shí)指導(dǎo)的靜脈曲張篩查可減少近50%的內(nèi)鏡檢查需求。此種組合方法具有很強(qiáng)的臨床適用性，提高了患者的依從性，但仍需要更多高質(zhì)量的臨床研究來(lái)進(jìn)一步探索肝硬度與脾硬度、血小板或特定的生化標(biāo)志物聯(lián)合使用來(lái)預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張，避免不必要的內(nèi)鏡篩查方面的準(zhǔn)確性和實(shí)用性。

4 超聲彈性成像在臨床預(yù)測(cè)干預(yù)療效中的應(yīng)用

當(dāng)CSPH進(jìn)展時(shí)，患者發(fā)生肝硬化失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加，因此在治療實(shí)施階段，對(duì)HVPG的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)具有重要的臨床意義，超聲彈性成像在這一方面似乎有著巨大潛力。Attia等[34]發(fā)現(xiàn)在ARFI測(cè)量下脾硬度在預(yù)測(cè)HVPG下降到≤10 mm Hg時(shí)比肝硬度和Child-Pugh評(píng)分具有更高的準(zhǔn)確性。在Han等[35]的研究中，發(fā)現(xiàn)在經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)術(shù)后脾硬度變化值與門靜脈壓力變化值之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性(r=0.871)，在ΔSWV截?cái)嘀禐?.36 m/s時(shí)，診斷TIPS技術(shù)成功的敏感度為77%，表明脾硬度可預(yù)測(cè)治療效果并監(jiān)測(cè)門靜脈壓力的變化，但在該研究中并未發(fā)現(xiàn)肝硬度與門靜脈壓力之間存在相關(guān)性。另有研究[36-37]同樣發(fā)現(xiàn)TIPS術(shù)后門靜脈壓力的變化與脾硬度的變化之間呈正相關(guān)性，而與肝硬度無(wú)關(guān)。脾硬度的預(yù)測(cè)能力在非選擇性β-受體阻滯劑的治療過(guò)程中也得到了驗(yàn)證。Kim等[38]納入了106例接受卡維地洛預(yù)防性治療的肝硬化高危EV患者，測(cè)量其肝脾硬度與治療前后的HVPG，發(fā)現(xiàn)脾硬度變化值是血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的唯一顯著預(yù)測(cè)因子，并基于此建立的血流動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)模型顯示出良好的預(yù)測(cè)性能。再次驗(yàn)證了脾硬度代替HVPG來(lái)監(jiān)測(cè)PH的治療及作為預(yù)防出血的主要措施的可行性。相較于脾硬度，肝硬度在監(jiān)測(cè)門靜脈壓力變化方面并未顯示出良好的效果。既往研究[39]顯示，肝硬度可能反映了在應(yīng)用非選擇性β-受體阻滯劑治療過(guò)程中門靜脈壓力的變化，但近期研究[38]卻得出了相反的結(jié)論。Jansen等[40]研究發(fā)現(xiàn)部分患者在TIPS術(shù)后肝硬度增加>10%，部分患者的肝硬度下降或維持不變(<10%)，并發(fā)現(xiàn)肝硬度的增加與接受TIPS時(shí)的全身和/或肝靜脈促炎細(xì)胞因子的高水平相關(guān)，從而提出炎癥指標(biāo)及肝硬度增加是TIPS術(shù)后器官衰竭、死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，研究同時(shí)還指出肝硬度不適合反映患者門靜脈壓力梯度的變化。綜上所述，超聲彈性成像預(yù)測(cè)門靜脈壓力的變化對(duì)于臨床預(yù)測(cè)干預(yù)療效(即門靜脈壓力改變)具有重要價(jià)值，但尚未形成臨床標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。一般而言，肝硬度是肝纖維化、炎癥和血流灌注壓力綜合測(cè)量的體現(xiàn)，因此在大部分研究中，肝硬度的變化與門靜脈壓力的變化不相關(guān)。盡管目前關(guān)于脾硬度的研究結(jié)果顯示出了良好的前景，但尚不能讓其作為一種明確的方法來(lái)監(jiān)測(cè)門靜脈壓力的微小變化，仍需要在不同的臨床環(huán)境下(如不同的病因、治療環(huán)境等)在治療前后對(duì)HVPG和脾硬度進(jìn)行進(jìn)一步的測(cè)量研究，以了解脾硬度的變化是否足夠靈敏。

5 超聲彈性成像在非肝硬化PH(non-cirrhotic portal hypertension, NCPH)中的應(yīng)用

近年來(lái)，NCPH得到越來(lái)越多的關(guān)注，在明確診斷過(guò)程中，往往需要肝穿刺活檢進(jìn)行病理檢查來(lái)除外肝硬化，然而樣本采集過(guò)程中的偏差以及細(xì)微的組織學(xué)特征變化使其在臨床實(shí)踐中較為困難。Sharma等[41]發(fā)現(xiàn)肝外門靜脈阻塞患者組的肝硬度 [(6.7±2.3)kPa]和脾硬度[(51.7±21.5)kPa]明顯高于健康患者組的肝硬度[(4.6±0.7)kPa]和脾硬度[(16.0±3.0)kPa]，且肝硬度明顯低于具有靜脈曲張的肝硬化患者。研究者又針對(duì)肝硬度在特發(fā)性PH患者中的作用進(jìn)一步研究[42]發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性PH患者的肝硬度[(6.6±2.7)kPa]明顯低于相同年齡段的肝硬化患者[(48.7±17.8)kPa]，表明TE測(cè)量的肝硬度可用于區(qū)分Child A級(jí)肝硬化和特發(fā)性PH的患者。Vuppalanchi等[43]研究也發(fā)現(xiàn)，在肝硬化隊(duì)列中肝硬度值明顯更高，但也表明要將肝硬度用作一種區(qū)分門靜脈血栓形成與其他引起NCPH病因的診斷工具仍有待繼續(xù)研究，并且鑒于NCPH的罕見(jiàn)性和異質(zhì)性，在解釋肝硬度時(shí)必須更加謹(jǐn)慎。NCPH同樣伴有高風(fēng)險(xiǎn)的靜脈曲張破裂出血，Cunningham 等[44]對(duì)肝硬度及其他非侵入性技術(shù)在預(yù)測(cè)NCPH患者高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張中的效能進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)肝硬度與LSPS對(duì)其并沒(méi)有預(yù)測(cè)效果，而脾硬度是否具有預(yù)測(cè)效能仍有待評(píng)估，但研究也表明NCPH中靜脈出血的發(fā)生率相對(duì)較低，因此關(guān)于探討臨床變量與曲張出血風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)的研究仍有待擴(kuò)大及繼續(xù)進(jìn)行。

6 小結(jié)

超聲彈性成像技術(shù)現(xiàn)已成為評(píng)估PH公認(rèn)的有效方法之一，具有無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、便捷、患者依從性較高等優(yōu)勢(shì)，通過(guò)其測(cè)量的肝硬度及脾硬度在PH的診斷、預(yù)測(cè)并發(fā)癥及治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)有重要的臨床意義。目前，應(yīng)用最廣、最有效的技術(shù)仍然是TE，其測(cè)量的肝硬度在PH中的應(yīng)用已在相關(guān)指南中加以規(guī)范。在超聲彈性成像領(lǐng)域中關(guān)于脾硬度的研究數(shù)據(jù)顯示出了其具有可觀的臨床價(jià)值，但在臨床應(yīng)用中的診斷效能尚未統(tǒng)一，值得繼續(xù)廣泛深入的研究。

作者貢獻(xiàn)聲明：林靖奇負(fù)責(zé)擬定寫作思路，資料分析，撰寫論文；田冰參與修改論文；鄧寶成負(fù)責(zé)寫作設(shè)計(jì)，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。