任天棋， 李臘梅， 楊倩倩， 張 霞， 羅利婷， 牛俊奇

吉林大學白求恩第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科， 長春 130021

丙型肝炎由HCV感染引起，是慢性肝炎、肝硬化和肝癌的主要病因之一，嚴重危害人類健康。2016年1月，第69屆世界衛(wèi)生大會批準了“到2030年消除病毒性肝炎”的全球戰(zhàn)略，簡稱“2030目標”，即到2030年，新感染的丙型肝炎患者減少80%，丙型肝炎相關(guān)死亡減少65%[1]。要實現(xiàn)這一目標，需要丙型肝炎診斷率達到90%，治療率達到80%[2]。

目前丙型肝炎治療已經(jīng)進入直接抗病毒藥物(direct-acting antivirals, DAA)泛基因時代，以索磷布韋/維帕他韋為代表，其在各主要基因型和基因亞型的患者中都能達到90%以上治愈率[2]，療程短，療效確切。隨著各種DAA在我國批準上市，部分藥物納入醫(yī)保管理，根治丙型肝炎的成本逐步降低，我國消除丙型肝炎迎來了前所未有的機遇。但丙型肝炎起病隱匿，病程長，大多數(shù)患者沒有明顯癥狀，因此有很多HCV攜帶者未被發(fā)現(xiàn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告的數(shù)據(jù)，2015年，全球僅19%(約1310萬人)的丙型肝炎患者知道自己的病情，在確診的丙型肝炎患者中僅有15%(約200萬)接受了抗病毒治療[3]。很多患者初次確診丙型肝炎時就已經(jīng)發(fā)生了肝硬化、肝癌，因此必須加強丙型肝炎篩查，早期診斷，及時治療。

1 丙型肝炎篩查的經(jīng)濟學分析

對所有人進行丙型肝炎篩查耗資巨大，在沒有足夠醫(yī)療資源診治所有HCV感染者的情況下，只能采取優(yōu)先順序戰(zhàn)略，選擇性地進行篩查、治療，使有限的醫(yī)療資源充分發(fā)揮其最大效能，因此在制訂篩查策略前需要進行成本效益分析。

2016年，加拿大Coward等[4]研究發(fā)現(xiàn)HCV流行率高的人群通常有較高的篩查價值。該研究對靜脈吸毒者、高危人群(無靜脈吸毒，但可能有輸血經(jīng)歷的人)、孕婦、囚犯、出生隊列、普通人群和其他人群進行了丙型肝炎篩查的成本效益分析。結(jié)果顯示，對出生隊列、靜脈吸毒者和高危人群的HCV篩查具有成本效益，而對囚犯、孕婦、普通人群和其他人群的篩查不具有成本效益。

事實上，囚犯中的HCV流行率通常明顯高于普通人群，西班牙監(jiān)獄中的HCV流行率是普通人的10～15倍[5]。囚犯是注射吸毒的主要人群，在西班牙監(jiān)獄中，注射毒品者(people who inject drugs, PWID)占被監(jiān)禁人員的20%～55%[6]。囚犯出獄后會通過注射吸毒傳染HCV給其他人，進而加重國家的HCV負擔。2019年，Dalgic教授[7]采用TapHCV模型模擬了西班牙監(jiān)獄中的HCV傳播、篩查、治療情況，評估了其成本效益。結(jié)果顯示，對所有囚犯(不論刑期長短)進行HCV篩查和治療的增量成本-效益比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)為13 585歐元/質(zhì)量調(diào)整壽命年(quality-adjusted-life-year, QALY)，按照西班牙普遍接受的支付意愿(willingness to pay, WTP)閾值：21 000～30 000歐元，這一策略具有很高的成本效益。預計到2050年，該篩查可以使監(jiān)獄中的HCV流行率降低82%，避免10 200人被感染和8300人因HCV而死亡。

母嬰垂直傳播是HCV傳染的重要方式之一，許多孕婦選擇在產(chǎn)檢時篩查丙型肝炎。然而，孕婦的HCV流行率較低，而且目前沒有任何預防措施可以顯著降低HCV的母嬰傳播風險，也沒有適用于妊娠期的治療藥物，進行丙型肝炎篩查反而會加重產(chǎn)婦的心理負擔。但美國Tasillo等[8]的研究顯示，對孕婦的丙型肝炎篩查具有成本效益，ICER為41 000美元/QALY(WTP閾值為100 000美元/QALY)。研究發(fā)現(xiàn)通過產(chǎn)前篩查，感染HCV孕婦的平均壽命延長了1.21年，新生兒感染HCV的診斷率從44%提高到92%，HCV相關(guān)病死率降低了16%。

在美國，年輕人是注射毒品的主要人群。2018年，Assoumou等[9]設想能否在15～30歲人群中進行一次性HCV篩查，以早期診斷HCV感染者。他們使用TreeAge Pro 2014開發(fā)出決策分析模型，評估了該篩查的成本效益。結(jié)果顯示，只要HCV感染率>0.59%，在該人群中進行丙型肝炎篩查都具有成本效益。

除了HCV流行率外，治療費用也是影響篩查成本效益的因素之一，早期治療面臨高價DAA，推遲治療可能延誤病情，究竟何時治療更具有成本效益？在英國，2018年使用雷迪帕韋/索磷布韋治療12周的費用高達38 979.99英鎊[10]，假設2032年專利到期后仿制藥以專利藥物價格的16.40%進入市場。英國牛津大學Heath教授[11]利用改編的Shih等的數(shù)學模型，比較了現(xiàn)在使用專利藥物治療和推遲到專利到期后使用仿制藥物治療的成本效益，結(jié)果顯示，不論丙型肝炎處于什么階段，盡早治療的成本效益更高。

在中低收入國家，如印度，仿制DAA生產(chǎn)成本很低，但人均收入也很低，因此也面臨相同的選擇。2019年Chaillon等[12]使用Markov模型評估了印度按不同纖維化分期(F2～F4或F0～F4)使用DAA治療HCV的成本效益。假設治療費用為900美元/人次，治愈率為90%，再感染率為1%/年。結(jié)果顯示，治療所有確診患者的成本效益最高(ICER為1586美元/QALY)。研究還表明，擴大丙型肝炎治療雖然短期內(nèi)增加了醫(yī)療支出，但卻大大減少了丙型肝炎相關(guān)的長期醫(yī)療費用，這項投資預計將在15年內(nèi)被抵消。

除了HCV流行率、治療費用，還有哪些因素影響治療的成本效益？2018年，Cipriano等[13]的薈萃分析結(jié)果顯示，年齡和再感染風險也是影響丙型肝炎治療成本效益的重要因素。

理論上講，如果條件具備(發(fā)病率高、DAA價格低，經(jīng)濟發(fā)達、基礎(chǔ)設施健全等)，全民篩查也具有成本效益。而且就長遠來看，早期、全面的篩查成本效益往往較高。德國Krauth等[14]使用Markov隊列模型，評估了全國性篩查策略的長期成本效益。結(jié)果顯示，隨著篩查范圍的擴大，ICER逐漸增高，但全國性篩查策略仍具有成本效益。而且早篩查、早治療可以使子孫后代免于HCV感染的風險，具有長期經(jīng)濟效益。

2 國外丙型肝炎篩查策略及進展

HCV在全球分布廣，不同地區(qū)流行率差異大，全球80%以上的丙型肝炎患者不知道自己的病情，這些因素決定了開展丙型肝炎篩查工作的復雜性。為此，2017年世界衛(wèi)生組織提出了3項建議[15]，為世界各國制訂丙型肝炎篩查策略提供參考。(1)建議1：加強對高危人群的篩查，主要指有HCV暴露史或高危行為史的人及懷疑有慢性病毒性肝炎的人。該建議證據(jù)等級高，適用范圍廣，針對性強，最為世界各國認可。(2)建議2：在普通人群中，推薦對抗-HCV血清學陽性率≥2%或≥5%的人群中的所有成年人進行HCV檢測，目前全球僅日本推薦對所有人進行HCV檢測。(3)建議3：在總體感染率較低的人群中對具有較高HCV感染風險的年齡段人群進行篩查。其中，基于風險的篩查是檢測丙型肝炎的關(guān)鍵，在大多數(shù)國家都圍繞高危人群展開HCV篩查。但丙型肝炎篩查是國家行動計劃的一部分，具體篩查策略及行動計劃應當結(jié)合當?shù)氐谋透窝琢餍胁W特征及醫(yī)療資源分布情況等。

2017年，英國Hill教授根據(jù)全球新增HCV感染人數(shù)、治愈人數(shù)和HCV相關(guān)死亡人數(shù)，評估了世界各國消除丙型肝炎的進展情況。文章引入概念“凈治愈”，指2016年治愈人數(shù) - HCV新感染人數(shù) + HCV相關(guān)的死亡人數(shù)。凈治愈率越高代表一個國家在應對丙型肝炎疫情方面做得越好。結(jié)果顯示，2017年全球慢性丙型肝炎患者較2016年減少了0.4%。凈治愈率最高的8國家依次是澳大利亞、日本、荷蘭、埃及、美國、法國、西班牙和德國(除去HCV感染總?cè)藬?shù)<1000的國家)[16]。

在美國，丙型肝炎是最常見的經(jīng)血液傳播的傳染病，也是導致肝癌最常見的原因，約占肝癌發(fā)病率的50%[17]。其中以1945年-1965年出生的人(即嬰兒潮一代)患病率最高，占全國的75%以上[18]。在2012年以前，美國只對高危人群進行HCV篩查[19]。然而，嬰兒潮一代中的許多人并沒有任何感染的高危因素，基于風險的篩查策略可能會漏掉許多HCV感染者。據(jù)美國癌癥中心的研究[20]顯示，嬰兒潮一代的丙型肝炎篩查率僅為1.7%。2012年8月，美國疾病預防控制中心建議對嬰兒潮一代進行常規(guī)HCV篩查[21]。據(jù)估計[22]，該篩查將發(fā)現(xiàn)80.9萬潛在的慢性丙型肝炎患者。但Dore博士認為美國的出生隊列篩查策略可能有一些局限性[23]，因為監(jiān)測數(shù)據(jù)經(jīng)常排除邊緣人群(如無家可歸者、監(jiān)獄囚犯等)，此外遠離基于風險的篩查策略可能會間接地促進與HCV相關(guān)的歧視。但從實際情況考慮，雖然嬰兒潮一代中的大多數(shù)人都是在幾十年前感染的，大多數(shù)人不再從事高?；顒?，也不太可能傳播感染，但發(fā)展為肝硬化、肝癌的風險卻很高。而且大多數(shù)慢性丙型肝炎患者在患有終末期肝病或肝癌之前都是無癥狀的，許多嬰兒潮一代仍然沒有意識到自己被感染，因此針對嬰兒潮一代的丙型肝炎檢測、治療可以有效地降低HCV相關(guān)的發(fā)病率和病死率。2016年，美國丙型肝炎凈治愈率為7%[16]，可見美國的丙型肝炎篩查策略取得了很好的效果。

加拿大HCV感染情況與美國有很多相似之處。HCV感染率與美國相當，為0.64%～0.71%[24]，注射吸毒也是加拿大HCV感染的最主要危險因素。加拿大長期堅持基于風險的丙型肝炎篩查策略，在美國發(fā)布對嬰兒潮一代進行HCV篩查后，加拿大公共衛(wèi)生局和預防保健工作組(CTFPHC)對本國的HCV流行情況進行建模，評估了基于出生隊列篩查在加拿大的適用性。結(jié)果顯示，與美國不同，加拿大1945年-1975年之間出生人群的抗-HCV流行率最高[25]。但CTFPHC強烈反對在該人群中篩查HCV[24]。原因是加拿大HCV流行率相對較低、DAA價格高，且醫(yī)療保險僅對中晚期(F2～F4)丙型肝炎患者報銷。通過篩查發(fā)現(xiàn)的患者大多數(shù)處于HCV感染的早期階段(F0～F1)，不在醫(yī)療保險報銷范圍之內(nèi)。對患者而言，很少有人愿意自己支付高額的費用完成抗病毒治療，反而可能因此陷入焦慮；對國家而言，消耗大量醫(yī)療資源進行丙型肝炎篩查，卻不能降低HCV流行率，顯然不具有成本效益。因此，CTFPHC建議政府先與制藥公司談判降低DAA的價格。

埃及是世界上HCV流行率最高的國家，也是世界上丙型肝炎負擔最重的國家之一。2015年丙型肝炎的經(jīng)濟負擔約占埃及總醫(yī)療支出的70%左右。為應對HCV帶來的沉重醫(yī)療負擔，2006年，埃及成立了全國病毒性肝炎控制委員會[26]。通過國家談判使雷迪帕韋/索磷布韋(Gilead Sciences)的價格低至300美元/瓶，鼓勵本地生產(chǎn)非專利DAA，使得治療成本進一步降低，使用仿制索磷布韋治療12周僅需153美元。完善基礎(chǔ)設施，使所有患者可以在方圓50公里范圍內(nèi)找到醫(yī)療中心接受診治。建立國家醫(yī)療信息網(wǎng)絡，使全國所有醫(yī)療中心共享中央數(shù)據(jù)庫，有效管理丙型肝炎患者的治療情況。還創(chuàng)建了專門的在線登記系統(tǒng)(www.nccvh.org.eg.)，以便HCV感染者在網(wǎng)上預約登記并被安排到附近的醫(yī)療中心進行治療。2016年，埃及用仿制藥治愈了50萬人，丙型肝炎凈治愈率達到了9%[16]。埃及利用低價的仿制DAA，有效調(diào)動國家醫(yī)療資源，在消除丙型肝炎方面取得了巨大的成功。

澳大利亞于2016年3月開始實行藥物福利計劃[27]，免費向HCV感染者提供DAA，同時組織初級保健醫(yī)生進行培訓，在社區(qū)廣泛宣傳丙型肝炎知識，鼓勵丙型肝炎患者及HCV感染高危人群到初級保健機構(gòu)進行篩查、診治，HCV治療人數(shù)顯著增加。2016年3月-2017年6月期間，估計有43 360人接受DAA治療，丙型肝炎凈治愈率達到12%[16]。

3 國外丙型肝炎篩查策略對我國的借鑒意義

3.1 丙型肝炎篩查策略的成本效益

如何合理利用現(xiàn)有的醫(yī)療衛(wèi)生資源，制訂具有成本效益的篩查策略，需要考慮以下因素。

3.1.1 HCV流行率 HCV流行率對丙型肝炎篩查的經(jīng)濟效益影響最大。年齡、高危因素(輸血、靜脈吸毒、侵入性診療等)等都直接或間接與高HCV流行率相關(guān)，丙型肝炎患病率高的人群通常具有較高的篩查價值。因此需要加強對我國不同地區(qū)、不同人群的HCV流行率進行研究，細化對丙型肝炎患者流行率的分層分析，尋找丙型肝炎患病率高的人群進行有針對性的篩查。

3.1.2 對再感染HCV的影響 治愈的丙型肝炎患者無法獲得保護性免疫，再感染HCV將會降低篩查策略的成本效益。相比較于普通人群，高危人群(如PWID和監(jiān)獄中的囚犯)更容易再感染HCV，因此，必須加強對國內(nèi)高危人群的篩查，降低該人群中的流行率，并加強患者教育，避免再感染。據(jù)國家禁毒委員會報告[28]，我國2018年底登記在冊的吸毒人員多達240.4萬人，而實際的吸毒人數(shù)可能更多，其抗-HCV血清學陽性率高達48.67%[29]，加強對PWID的篩查與管理，可以對消除丙型肝炎起到事半功倍的效果。監(jiān)獄、戒毒所等是PWID比較聚集的地方，HCV感染率很高[30-32]，因此，建議我國在監(jiān)獄、戒毒所等地常規(guī)開展丙型肝炎篩查。

3.1.3 治療成本 目前，丙型肝炎的抗病毒治療已經(jīng)進入DAA時代，但由于DAA專利藥物價格昂貴，費用是限制丙型肝炎治療的主要因素。降低DAA價格的方法主要有兩種：(1)價格談判。通過國家與藥企的價格談判可以顯著降低藥價，2019年11月28日國家醫(yī)保局通過競爭性價格談判的方式成功使夏帆寧(來迪派韋索磷布韋片)、丙通沙(索磷布韋維帕他韋片)、艾爾巴韋格拉瑞韋片3種丙型肝炎治療用藥降價85%以上，納入國家醫(yī)保目錄乙類，大大提高了患者抗病毒治療的可負擔性。(2)引進、生產(chǎn)仿制藥，促進制藥企業(yè)競爭。這是降低DAA價格最有效的手段，據(jù)報道[33]，生產(chǎn)12周療程索磷布韋片的成本僅68～136美元。長期以來，由于在我國無法獲得合法、可負擔的DAA，患者和醫(yī)生長期面臨經(jīng)濟和倫理上的兩難境地。令人欣喜的是，2020年3月18日，國家藥監(jiān)局批準了凱因科技的索磷布韋片仿制藥申報，自此打開了我國合法生產(chǎn)非專利DAA的先河，另外，南京正大天晴等3家制藥企業(yè)也正在進行索磷布韋片的上市申報工作，隨著更多仿制藥的出現(xiàn)，我國DAA的價格還將大幅度下降。

3.2 我國的丙型肝炎篩查策略及現(xiàn)狀 目前我國的丙型肝炎篩查策略是基于風險和癥狀的，2014年國家衛(wèi)生部發(fā)布的《丙型病毒性肝炎篩查及管理》[34]指出丙型肝炎篩查的人群包括3個方面：(1)HCV感染高危人群，包括靜脈吸毒、共用針頭(如紋身、針灸、打耳洞等)、有侵入性診療史、高危性行為史、HCV 感染者的性伴侶或家屬、HIV 感染者及性伴侶、傷口直接接觸HCV感染者的血液、1993年之前輸過血、1996年前獻過血的人；(2)準備進行特殊或侵入性醫(yī)療操作的人群，包括準備進行輸血或血制品、侵入性診療(包括介入、內(nèi)鏡等)、血液透析的人群；(3)肝功能不明原因異常的人(如ALT、膽紅素升高)。

在我國，醫(yī)院和血站是丙型肝炎篩查的主要場所。近年來，我國對獻血和輸血前的丙型肝炎篩查普及度越來越高，管理越來越嚴格，因輸血感染HCV的風險顯著降低[35]?！吨袊《拘愿窝追乐我?guī)劃(2017-2020年)》[36]提出：到2020年，我國血站丙型肝炎檢測率要達到100%，對檢查發(fā)現(xiàn)抗-HCV陽性者，要提供進一步確診及抗病毒治療等有關(guān)服務。但血站沒有診治丙型肝炎的能力，如何加強對抗-HCV陽性患者的管理，促進轉(zhuǎn)診治療存在難題，目前缺乏相關(guān)研究。我國醫(yī)院住院患者的丙型肝炎篩查率很高，據(jù)研究[37]，我國三甲醫(yī)院非肝病科室的抗-HCV篩查率高達50%以上，根據(jù)我國衛(wèi)生健康事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計公報公布的數(shù)據(jù)[38]，我國2018年住院患者總?cè)藬?shù)為25 453萬人，假設按照50%的丙型肝炎篩查率計算，篩查丙型肝炎的人數(shù)約為12 726.5萬人。我國的HCV流行率為0.7%[39]，因此，我國2018年約有89萬住院患者篩查出抗-HCV血清學陽性，但目前缺乏對這一篩查人群的有效管理。另外，我國對暗娼、性病門診男性就診者、孕產(chǎn)婦三大人群進行哨點監(jiān)測[40]，但部分人群擔心后果而不愿意配合。另外，社區(qū)HCV傳播(包括紋身、針灸、打耳洞、修腳等)涉及人群數(shù)量大，目前尚缺乏有力的監(jiān)測手段。

3.3 對我國目前丙型肝炎篩查的建議 我國雖然沒有實施全國性丙型肝炎大篩查，但實際篩查人群數(shù)量巨大，但目前的丙型肝炎篩查結(jié)果僅用于感染控制。雖然近年來我國每年新確診的丙型肝炎患者人數(shù)逐年增多，例如2018年新發(fā)現(xiàn)的丙型肝炎患者人數(shù)是2008年的2倍(219 375例 vs 108 446例)[41-42]，但仍有很多抗-HCV血清學陽性患者沒有進一步診治，導致了篩查投入的浪費，因此需要加強對篩查后人群的管理，以提高HCV診斷率及治療率。建議血站加強對獻血篩查時發(fā)現(xiàn)的抗-HCV血清學陽性患者的管理，探索向醫(yī)院轉(zhuǎn)診的方案，并建立檔案，督促完成后續(xù)診治過程。建議醫(yī)院制訂嚴格的管理方案和目標，成立專門部門(可由感染控制科和肝病科共同成立)加強對住院患者日常丙型肝炎篩查數(shù)據(jù)的管理，加強對非肝病相關(guān)科室醫(yī)生的培訓，配合肝病相關(guān)科室完成對抗-HCV血清學陽性患者的進一步診治。

隨著丙型肝炎治療成本的下降，尋找未知的HCV感染者將是限制消除丙型肝炎最重要的因素，探索對篩查后人群的管理方案不僅高效，而且還將大大節(jié)約篩查成本，值得進一步研究。

作者貢獻聲明：任天棋負責課題設計、分析資料、撰寫論文；李臘梅和楊倩倩參與收集資料、論文修改；張霞和羅利婷參與收集資料；?？∑嬖谡n題設計時給予指導，幫助擬定寫作思路，指導撰寫文章，修改論文。