魯香鳳， 荊 濤， 秦偉娜， 張書信， 戴 欣

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 a.病理科； b.肛腸外科； c.質(zhì)量控制辦公室， 北京 100700

1 病例資料

患者男性，69歲，因“右上腹疼痛反復(fù)發(fā)作伴腹脹”于2015年11月18日入本院，既往史：20年前因外傷脾破裂行脾切除術(shù)；否認肝炎、結(jié)核等傳染病史，無吸煙飲酒嗜好，無家族遺傳病史；患者又訴右側(cè)陰囊部墜脹疼痛，體質(zhì)量減輕1個月，查體：右上腹輕壓痛，無反跳痛，膽囊未觸及，Murphy征陽性；腹部未觸及腫塊，左上腹可見一長約7 cm手術(shù)瘢痕；右側(cè)陰囊觸痛明顯，睪丸體積明顯增大，質(zhì)硬，邊緣尚光滑，睪丸與附睪界限不清，無壓痛；B超示膽囊炎、膽石癥;中下腹CT示：升結(jié)腸的平臍部可見環(huán)形增厚，考慮升結(jié)腸癌；結(jié)腸鏡示：升結(jié)腸中段環(huán)形腫物，表面呈菜花樣，質(zhì)脆易出血；血清CA19-9、CEA及CA72-4升高，前列腺特異抗原(PSA)正常；彩超示：右側(cè)睪丸內(nèi)實性結(jié)節(jié)，結(jié)構(gòu)不清晰，右側(cè)陰囊內(nèi)實性腫物，血流信號豐富；肝肺未發(fā)現(xiàn)異常，分別行膽囊、右半結(jié)腸、右側(cè)睪丸及附睪、左側(cè)睪丸及睪丸旁硬結(jié)切除術(shù)送病理，術(shù)后病理，(1)大體觀：膽囊一條，長約6 cm，周徑約6.2 cm，膽囊腔內(nèi)可見直徑0.7 cm灰褐色結(jié)石一枚，膽囊體部外膜可見灰黃色腫物突起，大小約1.6 cm×0.7 cm×0.4 cm，切面灰黃，質(zhì)硬脆：升結(jié)腸癌切除標(biāo)本，長約30 cm，距肛側(cè)端約14 cm處可見一隆起潰瘍型腫物，大小約5.0 cm×4.5 cm×4.0 cm，底深約1.0 cm，切面灰白，質(zhì)韌脆，局部呈膠凍狀，腸系膜可觸及腫大淋巴結(jié)，最大者直徑約1.8 cm；右側(cè)睪丸、附睪及腫物組織,總體積約3.0 cm×2.5 cm ×1.4 cm，切面灰白質(zhì)硬,邊緣睪丸組織萎縮,與附睪分界不清；左側(cè)睪丸及結(jié)節(jié)狀腫物一塊，大小約2.2 cm×1.5 cm×1.2 cm,腫物切面灰白質(zhì)硬,周圍睪丸組織萎縮。(2)鏡下：膽囊外膜可見腫瘤組織呈腺腔樣結(jié)構(gòu)，部分腺腔不完整(圖1a)，局部可見黏液湖(圖1b),局部呈條索狀，肌層及黏膜層未見癌；升結(jié)腸壁全層可見癌組織，部分呈腺腔樣結(jié)構(gòu)(圖2a)，大部分腺腔不完整(圖2b)，局部可見黏液湖(圖2c)，局部浸及神經(jīng)(圖2d)及血管壁；雙側(cè)睪丸間質(zhì)內(nèi)可見癌組織，形態(tài)與結(jié)腸近似(圖3a、b)，血管內(nèi)可見癌栓。免疫組化(SP法)腫瘤細胞標(biāo)記結(jié)果，膽囊外膜與睪丸腺癌：CK、CK20(圖1c、圖3c)、CDX2(圖1d、圖3d)及CEA均(+)，vim、CK7、PSA、CD56及MC均(-)；結(jié)腸腺癌：MLH1、MSH2、MSH6及PMS2均(+++)，黏液腺癌區(qū)(+)。病理診斷：結(jié)腸低-中分化腺癌，局部呈黏液腺癌(潰瘍型，局部呈膠樣型)，浸及全層、血管壁及神經(jīng)，外側(cè)緣可見癌，腸系膜淋巴結(jié)可見轉(zhuǎn)移(4/21)；膽囊外膜及雙側(cè)睪丸間質(zhì)內(nèi)均可見低-中分化腺癌組織，局部呈黏液腺癌，符合大腸來源。

術(shù)后40 d開始靜脈注射奧沙利鉑和口服卡培他濱化療，2個療程后SPET/CT示：直腸前方、精囊腺后方、膀胱左上方及乙狀結(jié)腸旁軟組織密度影，葡萄糖代謝增高，考慮惡性病變；左肺上葉胸膜下小結(jié)節(jié)影；8個療程后患者出現(xiàn)嘔吐及腹瀉等癥狀，結(jié)腸鏡示：距肛緣30 cm處可見一長約3 cm隆起型腫物，環(huán)繞腸周1/3，質(zhì)脆硬，取活檢，病理診斷為中分化腺癌?；颊咭蟛捎盟幬镏委?，9個月后去世。

2 討論

右半結(jié)腸腺癌(right-sided colon adenocarcinoma，RSCOAD)和左半結(jié)腸腺癌(left-sided colon adenocarcinoma，LSCOAD)分別起源于中腸和后腸；RSCOAD一般以腹部隱痛、貧血及腹部腫塊等非特異性癥狀為主要表現(xiàn)，因臨床癥狀不特異，確診時常已浸潤轉(zhuǎn)移至腸系膜淋巴結(jié)、膽囊或一側(cè)睪丸[1-3]，甚至肝、肺及骨等處[4-5]，但同時擴散至膽囊及雙側(cè)睪丸，屬同時性遠處轉(zhuǎn)移[6]者國內(nèi)外文獻未見報道；而LSCOAD因腸腔相對狹小常以腸梗阻、便秘、腹瀉及便血等癥狀為顯著，早期容易被發(fā)現(xiàn)，故確診時轉(zhuǎn)移較少；因此，對反復(fù)右上腹痛者除考慮膽囊炎和結(jié)石外，還要考慮到原發(fā)性及繼發(fā)性腫瘤的可能，尤其伴貧血和體質(zhì)量減輕者；當(dāng)患者無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)腹部隱痛包括右上腹痛、排便習(xí)慣及糞便性狀改變等癥狀伴或不伴腹部腫塊時，如保守治療無效或效果不佳，應(yīng)及時檢查外周血血紅蛋白及糞便潛血實驗(fecal occult blood test，F(xiàn)OBT)，如連續(xù)3次FOBT陽性者無論是否伴貧血均必需行結(jié)腸鏡取活檢做病理檢查；另外，由于結(jié)直腸腺瘤、非腺瘤性結(jié)直腸息肉病和炎癥性腸病等與結(jié)直腸癌相關(guān)的癌前病變FOBT陽性率不高，故只要保守治療無效或效果不佳，即使FOBT陰性者亦應(yīng)做結(jié)腸鏡取活檢以進行結(jié)直腸癌危險性評估。

睪丸等男性生殖器的轉(zhuǎn)移瘤多經(jīng)過淋巴管及血管轉(zhuǎn)移而來，也有種植轉(zhuǎn)移，因為成人的腹腔和睪丸鞘膜腔可出現(xiàn)缺陷形成交通性鞘膜積液，腫瘤細胞可經(jīng)由腹股溝管種植于腹、盆腔各臟器。當(dāng)睪丸腫瘤較大時，可捫及腫塊，與睪丸界限不清，質(zhì)硬而沉重，有輕微墜脹或鈍痛，透光試驗陰性，但少數(shù)患者起病較急，突然發(fā)現(xiàn)疼痛性腫塊，局部紅腫伴發(fā)熱，病理機制多為腫瘤出血、梗死或壞死所致，易誤診為急性睪丸炎或附睪炎，本例即先考慮睪丸炎進行了抗炎治療。建議對癥狀及體征均難以鑒別良惡性或原發(fā)及轉(zhuǎn)移性的睪丸腫塊，除結(jié)合影像學(xué)結(jié)果外，要及時做病理學(xué)檢查。

病理鑒別診斷如下。(1)大腸腺癌浸潤膽囊與原發(fā)性膽囊腺癌：后者癌組織起源于膽囊黏膜腺上皮，逐漸向肌層、漿膜面浸潤；而前者常先浸至膽囊漿膜面，再向肌層及黏膜層蔓延。(2)睪丸轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)瘤：轉(zhuǎn)移瘤具有原發(fā)灶的形態(tài)特點和免疫組化表型，且與周圍組織無形態(tài)學(xué)移行；睪丸精原細胞瘤最常見，好發(fā)于35～45歲，雖可見腺管狀結(jié)構(gòu)，但瘤細胞較大，且大小一致，核膜清楚，核大圓形，中央位，胞漿豐富，多數(shù)透明，免疫組化CDX2、CEA、CD30及AFP均(-)、CK(-)或灶(+)、SALL4、OCT3/4、CD117及PLAP均(+)，可咨鑒別；睪丸胚胎性癌常見于20～30歲，腫瘤質(zhì)軟，瘤細胞大，呈多角形或柱狀，核大不規(guī)則，多數(shù)細胞核淡染呈空泡狀，胞漿豐富細顆粒狀，部分胞漿透明，胞漿境界不清楚，免疫組化CD30與AFP (+)而CEA(-)；原發(fā)性睪丸網(wǎng)腺癌[7]罕見，最可靠的光鏡下形態(tài)學(xué)證據(jù)是非腫瘤性睪丸網(wǎng)上皮和癌細胞相移行，其內(nèi)含裂隙樣小管結(jié)構(gòu)、實性區(qū)和乳頭狀結(jié)構(gòu)，細胞呈立方形及柱狀；本例為老年男性，睪丸腺癌組織與周圍上皮組織無移行，結(jié)合免疫組化結(jié)果，支持大腸來源。(3)大腸腺癌轉(zhuǎn)移至睪丸與原發(fā)性附睪腺癌累及睪丸[8-9]：后者極少，惡性度高，因附睪與睪丸網(wǎng)相近，組織來源相同，結(jié)合臨床病史和免疫組化結(jié)果可排除。(4)大腸與前列腺腺癌轉(zhuǎn)移至睪丸：后者血清PSA升高和/或FPSA/TPSA 比值<0.19，免疫組化PSA與P504S均(+)，可咨鑒別。(5)睪丸轉(zhuǎn)移性腺癌與來源于睪丸鞘膜的惡性間皮瘤: 二者腫瘤細胞均可呈腺樣結(jié)構(gòu)，但后者腫瘤細胞呈立方形而非柱狀，免疫組化MC胞膜(+)，CK7可(+)，但CK20和CEA均(-)。(6)林奇綜合征(lynch syndrome，LS)：是由于編碼MMR基因的種系突變、失活導(dǎo)致的遺傳性疾病，好發(fā)于右半結(jié)腸，但發(fā)病年齡早，對于MLH1和MSH2突變攜帶者，結(jié)直腸癌的中位發(fā)病年齡為 45歲[10]，本例患者69歲，否認家族史，免疫組化錯配修復(fù)蛋白均陽性，說明錯配修復(fù)功能完整，可排除LS；另外，即使MLH1缺失，如存在BRAF V600E突變也可除外LS。

關(guān)于RSCOAD和LSCOAD生物學(xué)行為的異同之處，二者癌細胞浸至腸壁外膜后均可直接蔓延至鄰近器官如小腸、腹膜、腹壁、胃壁、子宮、膀胱及輸尿管等，均可轉(zhuǎn)移至睪丸、肝、肺、骨、腦、卵巢[11]、宮頸[12]、子宮內(nèi)膜、陰囊[13]、精索、脾[14]、腎、胰、腎上腺、乳腺、甲狀腺、皮膚、眼眶、舌體、牙齦、口角區(qū)及骨髓等處[4]；不同之處為：RSCOAD尚可蔓延至肝及膽囊壁等，LSCOAD可蔓延至胰頭等；來自RSCOAD的肝轉(zhuǎn)移癌常位于肝右葉，來自LSCOAD的肝轉(zhuǎn)移癌位于肝左葉[15]；有研究[16-19]發(fā)現(xiàn)RSCOAD病理分型以黏液腺癌及印戒細胞癌多見，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)周浸潤，病理分期晚，低分化及脈管瘤栓更多見，比LSCOAD復(fù)發(fā)率更高，總生存期顯著低于LSCOAD，但陳朝旭等[5]的研究未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象,他們發(fā)現(xiàn)RSCOAD CEA陽性率高于LSCOAD, RSCOAD好發(fā)于女性、年長者[17]、黑人和具有憩室病的患者，而LSCOAD好發(fā)于男性；張國耀等[20]研究發(fā)現(xiàn)RSCOAD骨轉(zhuǎn)移總體發(fā)病年齡大，分化程度差，TNM分期晚，易發(fā)生淋巴結(jié)及椎體轉(zhuǎn)移，生存預(yù)后更差，而LSCOAD骨轉(zhuǎn)移更易轉(zhuǎn)移至骨盆及骶髂骨，腫瘤位置是結(jié)腸癌骨轉(zhuǎn)移3年生存率的獨立因素。張嫄怡等[18]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤深度、分化程度、脈管癌栓及轉(zhuǎn)移器官數(shù)量是影響遠處轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨立因素，本例患者有脈管內(nèi)癌栓及多器官轉(zhuǎn)移，且化療后，結(jié)腸又出現(xiàn)新的腺癌灶,應(yīng)屬腫瘤復(fù)發(fā)，故預(yù)后極差。另外，脾有濾血及免疫功能等，本例患者預(yù)后差應(yīng)與脾切除有密切關(guān)系。

致癌機制方面，RSCOAD有較高的CpG島甲基化表型，而LSCOAD與較高的染色體不穩(wěn)定(CIN)和N-RAS基因有關(guān)[21];陳朝旭等[5]研究發(fā)現(xiàn)，RSCOAD微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite Instability,MSI)發(fā)生率明顯高于LSCOAD，而K-RAS基因突變率顯著低于LSCOAD，男性、<60歲及無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者MSI發(fā)生率高；男性、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及CEA陰性者K-RAS基因突變率高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；胡曉儒等[22]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌錯配修復(fù)蛋白缺失患者發(fā)病部位多位于右半結(jié)腸，發(fā)病年齡低，分化程度低，臨床分期更高，癌組織常伴有黏液腺癌；高靜等[23]研究發(fā)現(xiàn)K-RAS和BRAF的突變在結(jié)腸癌的突變發(fā)生率都和腫瘤的位置有關(guān)，都是RSCODA高于LSCOAD，雖然K-RAS和BRAF的突變是相互排斥的，BRAF基因在腫瘤分化程度較差的患者中突變率較高，而K-RAS基因在女性及腫瘤分化程度較好的患者中突變率明顯升高，且在≥65歲的患者的突變率高于65歲以下患者；但劉曉娜等[24]研究發(fā)現(xiàn)血漿中KRAS、NRAS、BRAF及PIK3CA基因突變檢測陽性率與結(jié)直腸癌患者性別及年齡均無關(guān)，而與分期有關(guān)；Sugai等[25]研究還發(fā)現(xiàn)P53突變是導(dǎo)致LSCOAD進展的主要分子事件，在雜合性丟失高狀態(tài)時LSCOAD p53突變的頻率明顯高于RSCOAD，在雜合性丟失高狀態(tài)和MSI陽性狀態(tài)時，RSCOAD比LSCOAD更經(jīng)常發(fā)現(xiàn)高CpG島甲基化表型; KOESTLER等[26]研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌易感者基因的超甲基化常發(fā)生在RSCOAD,而CDX2基因的超甲基化常發(fā)生在LSCOAD。

預(yù)后方面，大量研究表明BRAF突變患者的預(yù)后較差，即使積極治療，總生存期也很短；Yokota等[27]報道BRAF和KRAS13基因突變率高是RSCOAD預(yù)后差的危險因素之一; Kostakis等[28]研究發(fā)現(xiàn)接吻基因-l陽性表達是結(jié)腸癌患者預(yù)后相對較好的一個標(biāo)志，RSCOAD中表達高于LSCOAD，本例患者未進行BRAF等基因檢測；基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP- 3)是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的間充質(zhì)溶解素之一,由間質(zhì)的纖維母細胞產(chǎn)生，許開宇等[29]采用PCR法研究發(fā)現(xiàn)LSCOAD組織中MMP-3 mRNA表達明顯高于RSCOAD組織，MMP-3 mRNA高表達僅是LSCOAD患者的不良預(yù)后因子。