程捷瑤， 王滄海， 陳建宏， 丁鵬鵬， 杜雪梅， 李 莉， 王亞丹， 魏 南， 劉 紅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 a.消化內(nèi)科； b.病理科， 北京 100038

肉瘤樣癌(sarcomatoid carcinoma, SC)是一種由癌性成分和肉瘤樣成分緊密結(jié)合在一起共同構(gòu)成的惡性腫瘤[1]?？砂l(fā)生于全身各器官，多見(jiàn)于肺[2-3]，原發(fā)于肝膽胰的SC較少見(jiàn)，其惡性程度高、增長(zhǎng)速度快，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差[4]。本文回顧性分析了6例經(jīng)病理證實(shí)的肝膽胰SC患者的臨床、影像及病理資料，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，旨在探討該病的特點(diǎn)，提高對(duì)SC的認(rèn)識(shí)水平，為后續(xù)患者的診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2007年1月-2019年12月于本院經(jīng)病理診斷的肝、膽、胰SC患者6例。

1.2 方法 收集患者臨床資料、影像資料和病理資料，包括性別、年齡、主要癥狀、腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA19-9、AFP等)，術(shù)前影像學(xué)資料(腹部超聲、CT、消化道造影、胃腸鏡、PET-CT等)、腫瘤部位、治療情況、腫瘤大小、病理結(jié)果、TNM分期及生存時(shí)間。隨訪(fǎng)日期截至2020年2月。總生存時(shí)間(overall survival, OS) 定義為從確診到死亡的時(shí)間間隔。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批[批號(hào)：2019年科研倫審第(7)號(hào)]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 23.0軟件。Kaplan-Meier曲線(xiàn)分析患者的生存率。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 6例患者全是男性;年齡45～74歲，中位年齡61歲;5例患者有煙酒嗜好，1例患者無(wú)煙酒史。按腫瘤原發(fā)部位：胰腺1例，表現(xiàn)為納差、黃疸；膽囊1例，表現(xiàn)為腹部脹痛、納差；肝臟4例，2例表現(xiàn)為上腹部脹痛，另2例以胸痛、憋氣、骨痛等轉(zhuǎn)移癌的癥狀為主要表現(xiàn)(表1)。

2.2 輔助檢查 腫瘤標(biāo)志物：6例患者均行腫瘤標(biāo)志物檢查， CEA升高僅1例(16.7%)，CA19-9升高4例(66.7%)。4例肝SC患者中，AFP升高1例，超過(guò)ULN 4倍(25%)(表1)。

影像學(xué)檢查：胰腺SC的CT表現(xiàn)為團(tuán)塊狀混雜密度腫塊影，胰管無(wú)擴(kuò)張，增強(qiáng)掃描腫塊實(shí)性成分呈中度強(qiáng)化，延遲期強(qiáng)化最明顯(圖1)。膽囊SC的CT表現(xiàn)為團(tuán)塊狀軟組織混雜密度影，增強(qiáng)掃描呈輕中度不均勻強(qiáng)化，內(nèi)可見(jiàn)液性壞死囊變區(qū)。肝SC的B超表現(xiàn)為肝內(nèi)不均勻低回聲團(tuán)，內(nèi)部回聲欠均勻，可見(jiàn)高回聲；CT表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)內(nèi)見(jiàn)體積較大、邊界不清的低密度腫塊，增強(qiáng)掃描呈環(huán)形強(qiáng)化，內(nèi)見(jiàn)大片狀壞死囊變(表1)。

表1 6例肝膽胰SC患者臨床特征及影像資料

2.3 治療方式 6例患者中3例接受手術(shù)治療，1例因腫瘤出現(xiàn)縱膈轉(zhuǎn)移，包繞胸主動(dòng)脈，且瘤體巨大，未行手術(shù)治療，行三維放射治療。另有2例就診時(shí)已出現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移，僅行止痛、腸外營(yíng)養(yǎng)等支持治療。

2.4 病理檢查及腫瘤分期 送檢手術(shù)切除標(biāo)本3例，腫瘤最大直徑2.3～15 cm，平均8.2 cm。肝穿刺活檢標(biāo)本3例。肉眼觀：病例2，肝組織一塊，大小4 cm×2 cm×5 cm，肝組織內(nèi)另見(jiàn)一灰白結(jié)節(jié)2 cm×1.5 cm×2 cm，切開(kāi)灰白腫物，其內(nèi)可見(jiàn)膽囊受累，膽囊黏膜面可見(jiàn)灰黃息肉樣物數(shù)枚，直徑0.5～1.5 cm，膽囊壁厚0.2～0.3 cm。病例3，肝標(biāo)本7.5 cm×6.5 cm×4.5 cm，書(shū)頁(yè)式切開(kāi)見(jiàn)兩枚灰白色結(jié)節(jié)，大小4 cm×4 cm×4 cm和1 cm×0.8 cm×0.8 cm。病例5，肝組織一塊，大小14.5 cm×11 cm×6.5 cm，書(shū)頁(yè)式切開(kāi)，切面見(jiàn)灰白質(zhì)糟脆腫物，大小10 cm×3 cm×8.5 cm。鏡檢：形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為上皮和間葉雙向表達(dá)，癌組織主要為腺癌，肉瘤樣成分鏡下主要為梭形細(xì)胞，異型性大，部分可見(jiàn)多核瘤巨細(xì)胞(圖2)。6例均可見(jiàn)大片壞死。免疫組化結(jié)果：上皮性成分標(biāo)志物有CK(+)5例，CK7(+)4例，EMA(+)3例，CEA(+)4例；間葉性表型標(biāo)志物有Vimentin(+)6例，CD68(+)3例。Ki-67指數(shù)在50%～80%(表2)。

6例患者中僅1例術(shù)后病理提示無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，4例影像學(xué)提示存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位依次為肺(3/4例)、骨(2/4例)和腎(2/4例)。TNM分期：Ⅲ期1例，Ⅳ期5例。

2.5 隨訪(fǎng)及預(yù)后 6例患者均成功隨訪(fǎng)，6例均死亡。OS為1～18個(gè)月，中位生存期為2.25個(gè)月。1年和3年生存率分別為16.7%和0(圖3)。

本文中病例1(胰腺SC)在發(fā)病前半年，曾因急性胰腺炎就診本院，調(diào)閱當(dāng)時(shí)腹部影像學(xué)，胰腺未見(jiàn)明確占位性病變。半年后患者出現(xiàn)黃疸、納差，此時(shí)胰腺上出現(xiàn)一個(gè)近15 cm的囊實(shí)性腫塊(圖1)，伴肝、肺、縱膈淋巴結(jié)、腹膜和骨的全身多發(fā)轉(zhuǎn)移。確診后2個(gè)月死亡。

表2 6例肝膽胰SC患者的病理資料及隨訪(fǎng)結(jié)果

3 討論

SC在部分文章中與“癌肉瘤”一詞混用，但第四版世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)[5]已給出了明確的定義：如在肉瘤樣成分中有明確的異源性肉瘤成分，如骨肉瘤、軟骨肉瘤或橫紋肌肉瘤等，命名為“癌肉瘤”；如無(wú)明確的異源性肉瘤成分，則命名為“肉瘤樣癌”。SC本質(zhì)是一種特殊類(lèi)型的癌，肉瘤樣成分只不過(guò)是癌的化生[6]。由于肝膽胰SC罕見(jiàn)，文獻(xiàn)中多為個(gè)案報(bào)道[7]，本文總結(jié)6例肝膽胰SC患者的臨床病理特征，進(jìn)行系列報(bào)道。

6例患者均為男性，發(fā)病年齡均超過(guò)40歲。長(zhǎng)海醫(yī)院對(duì)10例胰腺SC患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，同樣發(fā)現(xiàn)SC多見(jiàn)于中老年男性患者[4]。本組病例發(fā)現(xiàn)，消化系統(tǒng)SC患者中原發(fā)于肝臟的多見(jiàn)，占本組病例的2/3。SC缺乏特異性臨床表現(xiàn)，臨床癥狀與原發(fā)部位的進(jìn)展期癌表現(xiàn)一致。因本病進(jìn)展快，部分患者就診時(shí)已是疾病晚期，以轉(zhuǎn)移癌的表現(xiàn)就診。

輔助檢查方面，SC無(wú)特異性的腫瘤標(biāo)志物，CEA升高的僅占16.7%，CA19-9升高的有4例，占66.7%，但2例僅輕度升高(1.5×ULN)。4例肝SC患者僅1例AFP升高。影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)病變的主要手段，胰腺SC的CT表現(xiàn)為囊實(shí)性腫物，增強(qiáng)掃描后呈不均勻強(qiáng)化，這與乏血供的胰腺癌表現(xiàn)不一致，考慮這與腫瘤中混有癌性成分和肉瘤成分有關(guān)。有學(xué)者[4,8]總結(jié)胰腺SC的影像學(xué)特點(diǎn)：瘤體較大，呈囊實(shí)性，CT增強(qiáng)掃描呈中等強(qiáng)化，腫瘤易出現(xiàn)出血、壞死。本文中胰腺SC的影像學(xué)表現(xiàn)與文獻(xiàn)中報(bào)道的相一致。膽囊SC的CT表現(xiàn)與膽囊癌表現(xiàn)基本一致，但增強(qiáng)掃描后強(qiáng)化不如膽囊癌明顯。既往文獻(xiàn)[9-10]報(bào)道，肝SC的影像學(xué)表現(xiàn)為巨塊型腫物，肝右葉多見(jiàn)，常伴有腫塊內(nèi)壞死、出血，增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為周邊向中心填充的強(qiáng)化模式，或周邊實(shí)性成分持續(xù)強(qiáng)化，這與肝細(xì)胞癌的“快進(jìn)快出”模式不同。本文肝SC患者腫瘤位于肝左葉2例，肝右葉2例，增強(qiáng)掃描后呈環(huán)形持續(xù)強(qiáng)化。

SC的診斷依賴(lài)于病理，第四版世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)[5]定義：SC在壺腹部腫瘤和胰腺腫瘤中屬于未分化癌，ICD編碼為8020/3；在肝和肝內(nèi)膽管腫瘤中屬于混合性或來(lái)源不明的惡性腫瘤，ICD編碼為8980/3。

本文SC患者的瘤體直徑均較大，伴大片壞死。這可能與其內(nèi)的肉瘤成分生長(zhǎng)較快，血管難以供應(yīng)其快速生長(zhǎng)有關(guān)。光鏡下可見(jiàn)癌和肉瘤雙相成分，細(xì)胞異型性明顯。免疫組織化學(xué)顯示腫瘤細(xì)胞的上皮及間葉標(biāo)志物均呈陽(yáng)性，同時(shí)表達(dá)CK和Vimentin，Ki-67指數(shù)呈高表達(dá)。消化系統(tǒng)SC主要需要與癌肉瘤和間葉來(lái)源的惡性腫瘤相鑒別[11]：(1)癌肉瘤。肉瘤樣組織可見(jiàn)形態(tài)明確的骨、軟骨、橫紋肌肉瘤等異源性肉瘤成分，免疫組化除表達(dá)Vimentin外，肌源性和神經(jīng)源性標(biāo)志物SMA、Actin、NES、S-100等可陽(yáng)性。癌肉瘤的癌性成分表達(dá)上皮標(biāo)記，肉瘤樣成分表達(dá)間葉標(biāo)記；而SC腫瘤細(xì)胞的上皮和間葉標(biāo)志物均陽(yáng)性[6]。(2)間葉來(lái)源的惡性腫瘤。因SC的腫瘤細(xì)胞中肉瘤樣成分占多數(shù)，當(dāng)標(biāo)本取材較小時(shí)，鏡下可能見(jiàn)不到明確的上皮性成分，這時(shí)可能誤診為間葉性腫瘤。因此臨床醫(yī)師應(yīng)該盡可能多取材，病理醫(yī)師需仔細(xì)檢查標(biāo)本，免疫組化上皮標(biāo)記物陽(yáng)性有助于SC的鑒別診斷。

手術(shù)切除是SC的首選治療方法，R0切除是改善患者預(yù)后的主要因素[12-13]。但SC患者癥狀不典型，腫瘤分化差，易侵襲和轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者在疾病晚期才被確診。即便已對(duì)肉眼可見(jiàn)的腫瘤組織進(jìn)行擴(kuò)大切除，部分患者仍因術(shù)后早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而死亡[14]。

本文6例患者的中位生存期僅2.25個(gè)月，Huey等[15]分析了原發(fā)灶不明的48例SC患者，中位生存時(shí)間為11個(gè)月。既往文獻(xiàn)[14-15]報(bào)道，術(shù)后使用吉西他濱聯(lián)合多西他賽化療，或局部放療有望延長(zhǎng)生存期。

總之，肝膽胰SC是一種特殊類(lèi)型的癌，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，影像學(xué)有一定的特點(diǎn)，確診依賴(lài)于病理及免疫組化檢查。手術(shù)切除是首選治療方法。但該腫瘤生長(zhǎng)迅速，惡性程度高，易侵襲、轉(zhuǎn)移，短期內(nèi)易復(fù)發(fā)，因此預(yù)后極差。如能有更多的病例進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)放、化療甚至靶向治療藥物的研究，將能使更多的患者受益。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：程捷瑤負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；王滄海、丁鵬鵬、李莉、魏南、王亞丹參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；陳建宏獲取課題經(jīng)費(fèi)，并修改論文；杜雪梅負(fù)責(zé)病理審核及采圖；劉紅負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。