李廣欣， 張 鈺， 楊艷美， 王 譯， 黎 功

1 北京清華長庚醫(yī)院 放射治療科， 北京 102218; 2 山東武警總隊(duì)醫(yī)院 影像科， 濟(jì)南 250014

肝細(xì)胞癌(HCC)是常見的惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率和死亡率分別位列各類惡性腫瘤的第四位和第二位，由于HCC起病隱匿，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期。在之前很長一段時(shí)間里，索拉非尼是唯一一個(gè)被推薦用于晚期HCC系統(tǒng)治療的一線藥物，2018年公布的REFLECT研究結(jié)果[1]顯示，侖伐替尼一線治療晚期HCC的總生存期(overall survival，OS)不劣于索拉非尼，亞組分析進(jìn)一步揭示，對于中國人群侖伐替尼無論是近期客觀緩解率(objective response rate，ORR)還是遠(yuǎn)期OS均優(yōu)于索拉非尼。目前，包括中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)在內(nèi)的多個(gè)醫(yī)學(xué)專業(yè)機(jī)構(gòu)頒布的臨床指南[2]均將侖伐替尼列為晚期HCC的一線治療藥物。然而，在REFLECT研究的入組標(biāo)準(zhǔn)中，將肝臟腫瘤>50%肝體積和具有門靜脈主干癌栓的HCC患者排除在外[3]，對于這部分人群，侖伐替尼安全性及療效如何？本研究將真實(shí)世界中這部分人群使用侖伐替尼的安全性及近期療效進(jìn)行了觀察。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心、回顧性、觀察性研究，入組2018年12月-2019年4月在北京清華長庚醫(yī)院治療的21例不可切除的晚期HCC患者。入組患者肝臟腫瘤體積>50%肝體積和/或具有門靜脈主干癌栓形成，所有患者的體力評分(美國東部腫瘤協(xié)作組活動(dòng)狀態(tài)評分，ECOG)為0或1分，肝功能Child-Pugh分級為A級或B級。由于是真實(shí)世界觀察，因此使用侖伐替尼的同時(shí)，大部分患者加入了其他治療(局部放療或聯(lián)合使用PD-1抑制劑)。

1.2 研究方案 所有患者均口服侖伐替尼，如體質(zhì)量>60 kg且肝功能Child-Pugh分級為A級，侖伐替尼每日口服劑量為12 mg；如體質(zhì)量<60 kg或肝功能Child-Pugh分級為B級，侖伐替尼每日口服劑量為8 mg。副作用分級按照常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria adverse events, CTCAE)4.0版進(jìn)行評估。

由于是真實(shí)世界的觀察，因此允許在使用侖伐替尼的同時(shí)，加入其他治療方法。本組患者主要聯(lián)合的方法有2個(gè)，一是部分患者加入了針對肝內(nèi)腫瘤和/或門靜脈主干癌栓的放射治療。放療靶區(qū)定義如下：大體腫瘤靶區(qū)影像學(xué)顯示的肝內(nèi)病灶以及門靜脈癌栓；臨床腫瘤靶區(qū)肝內(nèi)病灶在大體腫瘤靶區(qū)基礎(chǔ)上外擴(kuò)3～5 mm，門靜脈癌栓病灶在所顯示有癌栓的層面，包括整個(gè)門靜脈管腔范圍，并在頭腳方向沿血管走行外擴(kuò)10 mm；計(jì)劃靶區(qū)在臨床腫瘤靶區(qū)基礎(chǔ)上頭腳方向外擴(kuò)5～10 mm，腹背方向外擴(kuò)4 mm，左右方向外擴(kuò)3 mm。放療劑量為95%登記量曲線包繞計(jì)劃靶區(qū)，肝臟病灶2Gy×20F，門靜脈癌栓2Gy×25F，采用弧形旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)，X線劑量強(qiáng)度為6 MV。如果肝內(nèi)病灶過大，超過肝臟體積70%，僅照射門靜脈癌栓。二是部分患者加入了免疫治療藥物PD-1抑制劑。所使用的PD-1抑制劑為信迪利單抗注射液，單次劑量200 mg靜脈滴注，每3周1次，與侖伐替尼同時(shí)使用。

使用侖伐替尼過程中，如出現(xiàn)1度不良反應(yīng)，侖伐替尼劑量不變，同時(shí)進(jìn)行對癥處理或密切觀察；如出現(xiàn)2度不良反應(yīng)，侖伐替尼在原有基礎(chǔ)上減量4 mg，同時(shí)進(jìn)行對癥處理或密切觀察，當(dāng)不良反應(yīng)降至1度或以下，可恢復(fù)至原有劑量使用；如出現(xiàn)3度不良反應(yīng)，侖伐替尼暫停使用，同時(shí)進(jìn)行對癥處理或密切觀察，當(dāng)不良反應(yīng)降至1度或以下，可恢復(fù)原有劑量繼續(xù)使用，如再次出現(xiàn)3度及以上副作用，永久停藥；如出現(xiàn)4度副作用，永久停藥。

1.3 隨訪 使用侖伐替尼過程中，定期進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，每周監(jiān)測1次血常規(guī)，每2周監(jiān)測1次肝腎功能及凝血功能并進(jìn)行1次電話隨訪，詢問患者有無其他臨床癥狀，包括疲勞乏力、聲音嘶啞、食欲下降、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、味覺障礙、鼻出血、瘙癢、便秘、腹瀉、口腔出血、腹脹、高血壓、惡心、黏膜炎、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、脫發(fā)、腹痛、肌肉痛、濕疹、水腫、言語障礙、痛性痙攣。每3周監(jiān)測1次甲狀腺功能及尿蛋白情況，每個(gè)月監(jiān)測1次腫瘤標(biāo)志物變化情況。觀察隨訪時(shí)間均截止到2019年7月31日。不良反應(yīng)分度按照CTCAE 4.0版進(jìn)行，近期療效在使用侖伐替尼12周后通過影像學(xué)進(jìn)行評估，使用實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)mRecist1.1標(biāo)準(zhǔn)。肝臟影像檢查方法為增強(qiáng)MRI，肺部影像檢查方法為CT。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由北京清華長庚醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號：20038-0-01)。

2 結(jié)果

2.1 患者特征 21例患者均超過REFLECT入組標(biāo)準(zhǔn)，其中15例腫瘤體積>50%肝臟體積，13例存在門靜脈主干癌栓。中位隨訪時(shí)間為135(98～217)d。16例患者肝功能為Child-Pugh A級，5例為B級。14例患者之前接受過其他治療。共有17例患者使用侖伐替尼的同時(shí)加入了放射治療，15例患者使用侖伐替尼同時(shí)加入了PD-1抑制劑。具體情況見表1。

表1 患者基線特征

2.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)發(fā)生情況見表2。所有不良反應(yīng)為1～3級，未出現(xiàn)4級及以上不良反應(yīng)。所有不良反應(yīng)中，疲勞乏力、白細(xì)胞減少、聲音嘶啞發(fā)生率排在前三位，分別為90.5%、76.2%和71.4%；在3級不良反應(yīng)中，白細(xì)胞減少、手足皮膚反應(yīng)和食欲下降發(fā)生率排在前三位，分別為28.6%、14.3%和9.5%。

2.3 療效評估 21例患者中有20例腫瘤標(biāo)志物超過正常范圍，其中AFP升高18例，PIVKA-Ⅱ升高2例。所有患者在1、3個(gè)月腫瘤標(biāo)志物下降比例分別為100%和60%(表3)。

所有患者在使用侖伐替尼12周時(shí)進(jìn)行療效評估，使用mRecist評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中完全緩解0例、部分緩解7例(33.3%)，疾病穩(wěn)定7例(33.3%)、疾病進(jìn)展7例(33.3%)，客觀緩解率33.3%，疾病控制率66.7%。

表2 患者不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)

表3 腫瘤標(biāo)志物變化情況(n=20)

3 討論

HCC是常見的惡性腫瘤，在各類導(dǎo)致死亡的癌癥疾病中位居第2。我國是肝炎大國，同時(shí)也是肝癌大國，在每年世界范圍新發(fā)的肝癌患者中，有超過一半的病例出現(xiàn)在中國。盡管目前體檢機(jī)制正在不斷完善，但仍有大量HCC患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期[4]，同時(shí)由于HCC極易出現(xiàn)肝內(nèi)播散并具有肝內(nèi)多中心癌變的特點(diǎn)，因此HCC患者的預(yù)后不佳。盡管療效有限，但是針對于晚期HCC患者，索拉非尼長期以來仍作為首選治療推薦[5]。

2017年一種新型多靶點(diǎn)靶向藥物侖伐替尼出現(xiàn)在晚期HCC治療中，該藥物可以與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體1～3、成纖維生長因子受體1～4和血小板衍生生長因子受體α相結(jié)合，阻斷腫瘤血管生成，同時(shí)還可抑制其他參與腫瘤增值的促血管生成的相關(guān)酪氨酸激酶活性，從而起到抗腫瘤作用[6]。一項(xiàng)與索拉非尼進(jìn)行的針對于晚期HCC的開放Ⅲ期多中心隨機(jī)對照臨床研究[1](REFLECT研究)結(jié)果顯示，侖伐替尼治療晚期HCC的OS不劣于索拉非尼。根據(jù)這一臨床研究結(jié)果，包括CSCO在內(nèi)的多個(gè)肝癌治療指南均將侖伐替尼作為晚期HCC的一線治療藥物進(jìn)行推薦。

目前，針對于符合REFLECT研究入組條件的真實(shí)世界數(shù)據(jù)[7]已見報(bào)道，認(rèn)為在真實(shí)世界中對于符合REFLECT研究標(biāo)準(zhǔn)的晚期HCC患者，侖伐替尼毒性可以接受，并且腫瘤具有較好的反應(yīng)率(ORR=40%)。然而，在臨床實(shí)踐中，部分HCC患者的肝內(nèi)腫瘤體積已超過整個(gè)肝臟體積的50%，或者已經(jīng)存在門靜脈主干癌栓形成，這部分患者在REFLECT研究中被排除在外，對于該類人群，使用侖伐替尼的安全性及療效未見報(bào)道，本研究對于這部分患者在真實(shí)世界中使用侖伐替尼的情況進(jìn)行了觀察。

隨著REFLECT研究結(jié)果的公布，國際各大HCC治療指南均對晚期HCC的治療推薦進(jìn)行了更新，將侖伐替尼作為了晚期HCC的一線治療藥物。然而晚期HCC所涵蓋的范圍很廣，其中就包括了腫瘤體積超過肝臟體積50%和門靜脈主干癌栓形成這兩類人群。這部分患者由于具有更差的預(yù)后，因此被REFLECT研究排除在外，而這部分人群是否可耐受侖伐替尼治療，其療效如何，目前不得而知。為此，筆者團(tuán)隊(duì)專門選擇了這兩類HCC患者作為研究對象，由于對于合并有門靜脈主干癌栓患者，放射治療作為重要的治療方法[8]，同時(shí)侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的Ⅰb期研究結(jié)果已見報(bào)道，因此本研究中，部分患者加入了放射治療或PD-1抑制劑的系統(tǒng)治療。同時(shí)，由于是真實(shí)世界研究，本研究包括了前期使用過靶向藥物或其他局部治療的患者。

在12周的隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)所有患者均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，出現(xiàn)不良反應(yīng)的種類與之前的文獻(xiàn)[7,9-10]報(bào)道相符，然而，在本研究中，不良反應(yīng)發(fā)生比例高于之前報(bào)道。本研究的眾多不良反應(yīng)中，疲勞乏力、白細(xì)胞減少、聲音嘶啞發(fā)生率排在了前三位，分別為90.5%、76.2%和71.4%，超過50%的不良反應(yīng)除上述三種外，還包括了食欲不振、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、味覺障礙、鼻出血、瘙癢、皮疹和便秘。盡管如此，在本研究所觀察的患者中，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率并不高，所有患者未出現(xiàn)4度不良反應(yīng)，在21例觀察病例中，有6例出現(xiàn)了3度白細(xì)胞減少，均為聯(lián)合放療的患者；3例出現(xiàn)了3度手足皮膚反應(yīng)；出現(xiàn)3度食欲下降、皮疹和腹瀉的患者均為2例；此外各有1例患者出現(xiàn)了3度疲勞乏力、聲音嘶啞、鼻出血、血小板減少和高血壓。由于侖伐替尼治療HCC的1期研究[8]中重點(diǎn)提到了對肝功能的影響，因此本研究也對此進(jìn)行了格外關(guān)注，對所有患者每2周進(jìn)行1次肝功能及凝血功能監(jiān)測，所有患者中有3例肝功能從Child-Pugh A級升高到B級，從而導(dǎo)致侖伐替尼減量，比例占到18.8%；7例患者Child-Pugh評分增加，比例占到33.3%，但沒有患者肝功能達(dá)到Child-Pugh C級。出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率較高的原因，考慮有以下幾點(diǎn)：首先，本研究所觀察的患者均為超出REFLECT研究入組標(biāo)準(zhǔn)的人群，疾病發(fā)展程度較REFLECT研究人群嚴(yán)重，耐受性更差；其次，部分患者接受了放射治療或PD-1抑制劑等聯(lián)合治療，更易出現(xiàn)不良反應(yīng)。對于肝臟腫瘤巨大(腫瘤體積超過肝臟體積的50%)或伴有門靜脈癌栓的患者，由于正常肝細(xì)胞數(shù)量及肝臟血供減少，因此肝功能儲備能力更弱，在抗腫瘤治療中更容易出現(xiàn)肝功能評分的增加。

由于目前針對該組患者的隨訪時(shí)間尚短，因此無法精確評估侖伐替尼的療效，即便如此，依然可以初步評價(jià)出侖伐替尼針對超REFLECT研究標(biāo)準(zhǔn)的晚期HCC患者的治療效果。本研究中，部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展的患者均為7例，客觀緩解率為33.3%，略低于REFLECT研究[4]結(jié)果的40.6%以及一項(xiàng)來自日本的真實(shí)世界研究結(jié)果(40.0%)[7]。此外，本組研究患者的腫瘤標(biāo)志物變化情況顯示，在使用侖伐替尼1個(gè)月后，所有患者的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)均有所下降，其中70%的患者下降水平超過50%。盡管如此，也發(fā)現(xiàn)并非所有患者的腫瘤標(biāo)志物下降趨勢能夠持續(xù)穩(wěn)定地維持，因?yàn)樵?2周時(shí)，有40%的患者腫瘤標(biāo)志物水平再次升高。這也預(yù)示著在使用侖伐替尼3個(gè)月時(shí)，部分患者很可能已經(jīng)耐藥。截止投稿時(shí)為止，9例患者仍存活，死亡12例，其中10例死于疾病進(jìn)展，2例死于肝硬化并發(fā)癥。結(jié)合本中心既往治療經(jīng)驗(yàn)，加入放射治療后，除白細(xì)胞降低之外，其他副作用與單獨(dú)使用侖伐替尼無明顯差別，具體結(jié)論需通過相應(yīng)對照研究方可得出。

對于肝臟腫瘤體積≥50%肝體積或伴有門靜脈主干癌栓的晚期HCC患者，目前臨床治療手段有限，因此通過觀察真實(shí)世界中這部分患者使用侖伐替尼的安全性及療效，可以為臨床實(shí)踐積累更多的經(jīng)驗(yàn)。但是，由于本研究觀察的人數(shù)有限，同時(shí)一部分患者在使用侖伐替尼時(shí)加入了其他治療手段，因此本研究的結(jié)果僅可作為臨床經(jīng)驗(yàn)的積累和未來相關(guān)臨床試驗(yàn)的參考，而更長時(shí)間的臨床隨訪數(shù)據(jù)和結(jié)果則顯得尤為重要。

對于肝臟腫瘤體積≥50%肝體積或伴有門靜脈主干癌栓的晚期HCC患者，在侖伐替尼后，盡管出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率較高，但大多數(shù)可耐受且未出現(xiàn)4度不良反應(yīng)，因此這類人群使用侖伐替尼是安全的。部分患者使用侖伐替尼后可出現(xiàn)肝功能Child-Pugh評分及分級的升高，因此治療過程中需密切監(jiān)測肝功能變化情況，必要時(shí)需降低侖伐替尼的使用劑量。該類人群使用侖伐替尼后較REFLECT研究人群的有效率略有降低，長期療效需更多的病例積累及進(jìn)一步隨訪。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：李廣欣負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；王譯負(fù)責(zé)病例隨訪數(shù)據(jù)整理；張鈺、楊艷美參與收集數(shù)據(jù)；黎功負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。