王麗蘋， 何婷婷， 崔延飛， 王仲霞， 景 婧， 王立福， 朱 云， 孫永強(qiáng)，許文濤， 余思邈， 桑秀秀， 田 淼， 任岳波， 王睿林

1 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 a.中醫(yī)科； b.中西醫(yī)結(jié)合科， 北京 100039；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 脾胃肝膽科， 鄭州 450000

藥物性肝損傷(DILI) 是指由各類藥物本身或其代謝產(chǎn)物或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的高敏感反應(yīng)等所誘發(fā)的肝損傷，也是急慢性肝衰竭的重要原因之一[1]。近年來DILI發(fā)病率有上升趨勢，國內(nèi)報(bào)道[2]老年人群中DILI占所有肝病的比例達(dá)20%。隨著我國逐漸步入老齡化社會，老年人DILI的問題需要引起足夠的重視，積極采取有效的防治手段，減少DILI的發(fā)生?，F(xiàn)對年齡≥60歲的DILI患者進(jìn)行分析，以了解老年DILI的疾病特點(diǎn)及變化趨勢。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心2009年1月-2019年12月出院的年齡≥60歲的DILI患者資料，對其性別、年齡、臨床特點(diǎn)、預(yù)后、地區(qū)分布等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) DILI診斷參照1993年國際共識會議上，由Danan等[3]提出的國際共識會議標(biāo)準(zhǔn)、我國2015年《藥物性肝損傷診治指南》[1]和2016年《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[4]。

臨床分型標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)肝細(xì)胞損傷型，ALT≥3倍正常值上限(ULN)，且R≥5；(2)膽汁淤積型，ALP≥2×ULN，且R≤2；(3)混合型，ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

根據(jù)病程長短及病情輕重分為：急性DILI、慢性DILI、藥物性肝硬化代償期、藥物性肝硬化失代償期、藥物性肝衰竭等。慢性DILI定義[1]為：DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。藥物性肝硬化代償期及失代償期的定義參照2019年《肝硬化診治指南》[5]：肝硬化是各種慢性肝病進(jìn)展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段，代償期無明顯臨床癥狀，失代償期以門靜脈高壓和肝功能嚴(yán)重?fù)p傷為特征，患者常因并發(fā)腹水、消化道出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征和癌變等導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡。參照2018年《肝衰竭診治指南》[6]，在DILI基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝衰竭可診斷為藥物性肝衰竭。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，肝功能基本恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能異常指標(biāo)較治療前下降50%以上；無效：癥狀、體征無改善，肝功能指標(biāo)無明顯改善或加重，其中自動出院病例判為無效；死亡：住院期間死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 老年DILI患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后 共收集2107例老年DILI患者，其中男802例，女1305例，男女比為1∶1.63。按年齡進(jìn)行分組，不同年齡組性別分布及臨床分型情況見表1，結(jié)果顯示:60～74歲以女性多見，75歲以上以男性多見；臨床分型以膽汁淤積型為主(1439例，68.3%)，肝細(xì)胞損傷型和混合型分別為358例(17.0%)和310例(14.7%)。不同年齡組疾病進(jìn)展及預(yù)后情況見表2，各年齡段患者在急慢性DILI、藥物性肝硬化和藥物性肝衰竭的進(jìn)展方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)；在病死率方面各組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 老年DILI患者11年來變化趨勢 結(jié)果顯示老年DILI患者數(shù)占本院住院DILI患者數(shù)的比例，從2009年的15.90%上升至2013年的22.05%，2019年上升至27.51%，11年間上升約1.73倍。老年DILI患者占同年所有住院肝病患者數(shù)的比例總體呈上升趨勢(表3)。

表1 2107例老年DILI患者的性別分布及臨床分型[例(%)]

表2 2107例老年DILI患者病程進(jìn)展及預(yù)后[例(%)]

表3 2009年-2019年老年DILI患者占住院DILI患者及肝病患者總數(shù)的比例

2.3 老年DILI患者籍貫分布 按照地區(qū)分布分為北京市、華北地區(qū)、華東地區(qū)、華中地區(qū)、華南地區(qū)、東北地區(qū)、西北地區(qū)、西南地區(qū)。結(jié)果顯示老年DILI患者籍貫分布在華北地區(qū)最多，占47.08%，其中以河北省最多，占24.92%，山西省占10.96%，內(nèi)蒙古占10.25%；其次為東北地區(qū)，占17.85%；另外，北京市占11.53%(圖1)。

3 討論

肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官，隨著年齡不斷增長，老年人臟器功能減退，肝臟對藥物的代謝減慢，對藥物的毒性及耐受性降低，同時(shí)老年人常同時(shí)合并多種基礎(chǔ)疾病，需服用較多種類及較多數(shù)量的藥物，發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[7-8]。2014年騰光菊等[9]曾報(bào)道2002年-2011年在解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心(原三〇二醫(yī)院)住院的DILI患者數(shù)量呈明顯上升趨勢，且占肝病住院患者總數(shù)的構(gòu)成比也呈逐年升高的趨勢。本研究結(jié)果顯示2009年-2019年解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心住院的老年DILI患者數(shù)呈總體上升趨勢。DILI正逐漸成為繼病毒性肝病后又一普通人群和慢性肝病患者中的常見??；同時(shí)由于我國老齡化的趨勢，老年DILI占DILI患者數(shù)的比例呈上升趨勢，從2009年的15.90%上升至2013年的22.05%，2019年上升至27.51%，11年間上升約1.73倍,更需引起人們的重視。但是，由于缺乏面向全國普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI及老年DILI在我國人群中的確切發(fā)病率。

本研究的地域分布顯示，老年DILI患者籍貫分布在華北地區(qū)最多，占47.08%，可能與華北地區(qū)的醫(yī)療資源情況和毗鄰北京較近有關(guān)，如中國優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源空間配置不均衡，中心城市自身的集聚效應(yīng)和人才集聚效應(yīng)，“互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療”建立了新的醫(yī)療服務(wù)提供模式等因素。

既往研究[10]認(rèn)為，DILI的發(fā)生存在性別差異，一般以女性為主。這可能與女性肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)活性低于男性，對藥物的敏感性高于男性有關(guān)，因此，對于女性患者在用藥時(shí)更需謹(jǐn)慎，建議在服藥期間密切監(jiān)測肝功能。本研究中，男女比為1∶1.63，60～64歲組、65～69歲組、70～74歲組女性DILI患者比例均高于男性；但75～79歲組男性比例略高于女性，可能與本組病例數(shù)少有關(guān)。

本研究顯示，膽汁淤積型1439例(68.3%)，肝細(xì)胞損傷型358例(17.0%)和混合型310例(14.7%)；急性DILI 63例(3.0%)，慢性DILI 960例(45.6%)，藥物性肝硬化1016例(48.2%)，藥物性肝衰竭68例(3.2%)。由此可見，老年DILI從臨床分型來看以膽汁淤積型為主，從病程發(fā)展來看以慢性DILI多見，且易進(jìn)展為肝硬化。曾有報(bào)道[11-12]年齡可影響DILI的表型，年輕人易發(fā)生肝細(xì)胞損傷，而老年人傾向于發(fā)生膽汁淤積，也更易出現(xiàn)持續(xù)性或慢性肝生化指標(biāo)異常。也有研究[13-14]提示，老年人發(fā)生膽汁淤積性肝損傷的比例較一般年輕人高。這可能與老年人膽管上皮細(xì)胞修復(fù)和再生速度較慢、膽汁分泌功能恢復(fù)遲緩有關(guān)。

在本組資料中療效評斷無效的患者進(jìn)行電話隨訪得知均治療無效死亡。本組資料在預(yù)后方面顯示，60～64歲組無效及死亡30例(3.2%)，65～69歲組無效及死亡30例(5.2%)，70～74歲組無效及死亡10例(3.6%)，75～79歲組無效及死亡12例(6.4%)，80～84歲組無效及死亡7例(12.1%)，85歲以上組無效及死亡1例(4.5%)。不同年齡段的老年DILI患者在病死率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。老年DILI患者經(jīng)過停用可疑損肝藥物，同時(shí)予保肝、降酶、抗纖維化等對癥治療后其治愈率低，易進(jìn)展為慢性DILI、肝硬化，發(fā)展成為慢性疾病。對于重癥DILI沒有特異有效的治療手段，肝移植被認(rèn)為是藥物性肝衰竭最有效的治療手段[15]。但是，對于老年DILI患者，肝移植術(shù)受肝源短缺及費(fèi)用高昂等許多條件的限制，同時(shí)老年患者存在多種疾病基礎(chǔ)，且心肺功能較差，肝移植成功率及并發(fā)癥發(fā)生率均需進(jìn)一步考證。因此，老年DILI的早期診斷、早期干預(yù)及規(guī)范治療非常重要。

總之，在老齡化日趨嚴(yán)重的今天，重視和加強(qiáng)老年群體DILI的發(fā)生尤為重要。臨床醫(yī)生應(yīng)了解藥物的藥理和藥代動力學(xué)特性，綜合考慮患者的基礎(chǔ)疾病和年齡，慎重選擇藥物，特殊藥物用藥期間密切監(jiān)測血藥濃度和肝功能指標(biāo)。同時(shí)加強(qiáng)對老年群體的健康宣教，指導(dǎo)老年人合理用藥，避免多用、濫用和大量用藥，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，及時(shí)處理并調(diào)整治療方案。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王麗蘋負(fù)責(zé)提出研究選題,設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,采集整理數(shù)據(jù)；何婷婷、崔延飛、王仲霞、景婧、王立福、朱云、孫永強(qiáng)、許文濤、余思邈、桑秀秀、田淼、任岳波等負(fù)責(zé)調(diào)研整理文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)論文框架，起草論文，修訂論文，終審論文；王睿林負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)，技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)性支持。