徐 英， 黃小平， 陳 麗， 顧 靜， 王 艷， 甘建和

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染科ICU， 江蘇 蘇州 215000

HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是指在慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，是一種嚴(yán)重的肝病癥候群[1]。病死率高，臨床上治療極其困難，對(duì)其臨床結(jié)局進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)具有重要意義。眾多研究[2-3]發(fā)現(xiàn)血小板不僅參與機(jī)體的血栓形成，還與機(jī)體的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，并且參與眾多疾病的免疫病理?yè)p傷過(guò)程。平均血小板體積(mean platelets volume, MPV)是反映血小板功能的指標(biāo)之一，同時(shí)是一種新的炎癥指標(biāo)[4-5]。MPV是血常規(guī)化驗(yàn)的常規(guī)指標(biāo)，數(shù)據(jù)獲取方便。本研究旨在探討MPV對(duì)于HBV-ACLF臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年1月-2019年12年本院感染科收治的乙型肝炎肝硬化37例，HBV-ACLF患者44例，慢性乙型肝炎27例，同期健康體檢人員24例，回顧性分析其臨床資料。納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：肝衰竭患者均按照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]進(jìn)行篩選，并排除入院時(shí)即存在感染，合并其他病毒性肝炎，藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病者，使用干擾素治療者，使用激素者，合并有高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、結(jié)締組織病等，有惡性腫瘤，近期服用抗血小板藥物，抗凝患者。肝硬化組按照2019版《肝硬化診治指南》[6]入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行入組；慢性乙型肝炎組按照《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[7]納入患者。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者入院時(shí)的一般資料。研究對(duì)象均清晨空腹采血，獲取入院時(shí)血常規(guī)指標(biāo)：血小板計(jì)數(shù)、MPV；生化指標(biāo)：TBil、Alb、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、GGT；凝血功能指標(biāo)：PT、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)及血氨(NH3)；入院后每周進(jìn)行MELD評(píng)分。臨床結(jié)局隨訪時(shí)間為3個(gè)月。好轉(zhuǎn)組為出院3個(gè)月內(nèi)仍存活者；住院期間死亡者、自動(dòng)出院者及行肝移植手術(shù)治療者均歸為未好轉(zhuǎn)組。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)第070號(hào))。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，非正態(tài)計(jì)量資料使用M(P25～P75)表示，4組間比較采用Kruskal-WaillisH檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，采用Bonferroni法校正；2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用二元logistic回歸分析疾病預(yù)后影響因素，采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析MPV對(duì)疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 肝硬化組、HBV-ACLF組、慢性肝炎組及健康組MPV、血小板計(jì)數(shù)、PT、INR、Alb、BUN、TBil、MELD評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.001)(表1)。

將各組間MPV進(jìn)一步兩兩比較分析發(fā)現(xiàn)，MPV在HBV-ACLF組明顯高于健康組及慢性肝炎組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為9.076、4.435，P校正值均<0.001)；肝硬化組MPV明顯高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.646，P校正值=0.049)。

2.2 HBV-ACLF不同預(yù)后患者臨床資料分析 將HBV-ACLF組根據(jù)臨床結(jié)局不同分為好轉(zhuǎn)組與未好轉(zhuǎn)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MPV、年齡、PT、INR、MELD評(píng)分在2組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

2.3 二元logistic回歸分析HBV-ACLF預(yù)后的影響因素 將上述單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步行二元logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)MPV(OR=1.175, 95%CI：1.067～2.756，P=0.026), MELD評(píng)分(OR=1.643，95%CI：1.021～2.644，P=0.041)是影響HBV-ACLF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.4 MPV對(duì)HBV-ACLF預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 將MPV以及MELD評(píng)分進(jìn)行ROC曲線分析，判斷兩者對(duì)HBV-ACLF預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。MPV、MELD及二者聯(lián)合對(duì)HBV-ACLF預(yù)后預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積分別為0.742、0.731、0.791，MPV聯(lián)合MELD的敏感度和特異度較高，提示MPV聯(lián)合MELD評(píng)分對(duì)HBV-ACLF預(yù)后的預(yù)測(cè)優(yōu)于單獨(dú)MPV或者M(jìn)ELD評(píng)分(表3，圖1)。

3 討論

HBV-ACLF并發(fā)癥多，病理生理復(fù)雜，病死率極高。早期對(duì)病情進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估[8]，對(duì)后續(xù)治療方案制定具有重要指導(dǎo)意義，可提高搶救成功率[1]?！陡嗡ソ咴\治指南(2018年版)》[1]中指出，HBV-ACLF預(yù)后評(píng)估貫穿診療全程，尤其強(qiáng)調(diào)早期預(yù)后評(píng)估的重要性。多因素預(yù)后評(píng)價(jià)模型中，MELD評(píng)分最先是用來(lái)判斷終末期肝病患者預(yù)后的綜合評(píng)判模型，大量研究證實(shí)該評(píng)分具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，已被臨床廣泛應(yīng)用。單因素預(yù)測(cè)模型中，年齡、PT、INR等均有一定評(píng)估價(jià)值[1]。多因素結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MPV對(duì)HBV-ACLF的預(yù)后有影響；并且MPV聯(lián)合MELD評(píng)分對(duì)HBV-ACLF預(yù)后的預(yù)測(cè)優(yōu)于單獨(dú)MPV或者M(jìn)ELD評(píng)分。

表1 一般臨床資料比較

表2 HBV-ACLF不同預(yù)后患者臨床資料比較

表3 MPV、MELD 評(píng)分、MPV+MELD對(duì)HBV-ACLF組預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值

HBV-ACLF被認(rèn)為是病毒因素和宿主因素共同參與并且相互作用而導(dǎo)致的嚴(yán)重臨床癥候群[9]。在HBV-ACLF患者中，多種炎癥介質(zhì)升高。IL-1是機(jī)體內(nèi)一種重要的促炎因子[9]，Lai等[10]通過(guò)對(duì)IL-1ra(受體拮抗劑)與ACLF預(yù)后關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，IL-1與肝衰竭的預(yù)后呈正相關(guān)，與MELD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；Ye等[11]研究發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8以及TNFα等細(xì)胞因子在ACLF患者中明顯增多，IL-6與TNFα在肝臟炎癥越重時(shí)增加越明顯。TNFα能引起肝細(xì)胞損傷凋亡，與ACLF預(yù)后相關(guān)[12]。

血小板參與機(jī)體的止血與血栓形成[13]，同時(shí)與機(jī)體的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。血小板與眾多疾病的免疫病理?yè)p傷過(guò)程相關(guān)[3]。Iannacone等[14]在急性病毒性肝炎小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)活化的血小板可導(dǎo)致肝內(nèi)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞積累和器官損傷[14]，繼而發(fā)生肝細(xì)胞損傷甚至肝衰竭等一系列病理生理變化。已知肝衰竭患者IL-1、IL-6和TNFɑ細(xì)胞因子生成增加，這些細(xì)胞因子可以刺激血小板活化[15-16]?；罨难“宕笮“l(fā)生改變，體積增大，功能更活躍，能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集，并幫助中性粒細(xì)胞捕獲殺死病原體[3]。MPV是反映血小板功能的一個(gè)常見(jiàn)指標(biāo)，描述血小板的大小，它與血栓細(xì)胞的活性與血小板聚集和凝血酶B2釋放[17]有關(guān)。由此推斷血小板參與炎癥反應(yīng)時(shí)，可表現(xiàn)為MPV的變化[16,18]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，IL-1、IL-6、TNFα升高，MPV也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)變化。

本研究4組中MPV在HBV-ACLF組最高；在HBV-ACLF組內(nèi)比較時(shí)，好轉(zhuǎn)組MPV較未好轉(zhuǎn)組顯著降低。由此推測(cè)在HBV-ACLF組炎癥反應(yīng)較重，未好轉(zhuǎn)組炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重。Ceylan等[2]研究發(fā)現(xiàn)MPV可以預(yù)測(cè)肝臟炎癥的程度，這與本研究得出的結(jié)論基本一致。進(jìn)一步通過(guò)二元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，MPV是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)ROC曲線表明，MPV為14.65 fl可作為預(yù)測(cè)HBV-ACLF預(yù)后的截?cái)嘀?，若MPV>14.65 fl，就可能需要更強(qiáng)的治療措施進(jìn)行干預(yù)，如血漿置換、肝移植、器官支持等。MPV聯(lián)合MELD評(píng)分預(yù)測(cè)預(yù)后時(shí)，若MELD評(píng)分>26.5，提示患者預(yù)后可能更差，臨床上必須更重視，需要進(jìn)行積極干預(yù)。MPV對(duì)HBV-ACLF預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值可以彌補(bǔ)MELD評(píng)分的不足，將二者聯(lián)合用于HBV-ACLF預(yù)后的預(yù)測(cè)，可在臨床上更好地指導(dǎo)選擇治療方案，進(jìn)而提高救治成功率。但是本研究為回顧性的研究，樣本量較小，所選病例典型但不能代表所有病例特點(diǎn)；而且本研究?jī)H是單個(gè)中心的病例數(shù)據(jù)，存在的不足之處仍需進(jìn)一步改進(jìn)與探索。