李東霞 陳書艷 王燕 魏璐 劉芳

T2DM發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，還存在著許多糖耐量異常和未被診斷的病人，是老齡化社會(huì)應(yīng)高度重視的群體。T2DM病人在新診斷時(shí)就可能存在早期微血管病變，但可無任何臨床癥狀，糖尿病腎病(DN)為常見的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，病情一旦發(fā)展至中晚期極有可能加重至不可逆轉(zhuǎn)，因此早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)DM腎損傷是改善病人預(yù)后的一項(xiàng)重要診治目標(biāo)。本研究旨在探討血糖變異性對(duì)老年新診斷T2DM病人DN、炎癥因子水平的影響，以及Cys C在早期腎損傷病情評(píng)估中的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2017年1月至2019年6月我院老年科新診斷的T2DM病人，T2DM診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚未服用任何降糖藥物治療，無急性代謝紊亂、嚴(yán)重心腦血管病、肝功能不全、腎臟的實(shí)質(zhì)性病變、感染、使用大劑量糖皮質(zhì)激素及腎毒性藥物等，且無嚴(yán)重高血糖狀態(tài)。病人均簽署知情同意書。所有病人根據(jù)24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)分為2組，UAER<25 mg/L為正常蛋白尿組(33例)，其中男28例，女5例，平均年齡(66.64±5.26)歲；UAER 25～200 mg/L為早期DN組(32例)，男29例，女3例，平均年齡(67.25±5.77)歲。另選擇30例同期健康體檢者作為正常對(duì)照組，男25例，女5例，平均年齡(65.40±4.34)歲。3組年齡、性別及構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 臨床生化指標(biāo)測(cè)定：病人在避免劇烈運(yùn)動(dòng)情況下，連續(xù)3次留取24 h的尿液，混勻后留取10 mL標(biāo)本，檢測(cè)尿微量白蛋白。病人和健康體檢者均素食3 d以上，于清晨測(cè)肱動(dòng)脈血壓，空腹采集靜脈血，用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定FPG、餐后2 h血糖(2hPBG)、HbA1c、BUN、血肌酐(SCr)、血脂、Cys C。炎癥因子指標(biāo)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、IL-6、TNF-α采用ELISA方法測(cè)定， hs-CRP采用乳膠凝集比濁法，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.2.2 血糖變異性評(píng)估：血糖變異性即血糖波動(dòng)性，為血糖水平在峰值和谷值間震蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)。采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)(美奇醫(yī)療器械有限公司)對(duì)病人進(jìn)行連續(xù)72 h血糖監(jiān)測(cè)，CGMS感應(yīng)探頭置于上臂皮下組織，共記錄1440個(gè)血糖值，采集的CGMS數(shù)據(jù)通過專用軟件進(jìn)行分析，計(jì)算出下列血糖波動(dòng)參數(shù)：血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SD)用于估測(cè)日內(nèi)血糖波動(dòng)幅度的簡(jiǎn)易參數(shù)，平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)用于反映日內(nèi)血糖的波動(dòng)變化，日間血糖絕對(duì)差值(MODD)用于評(píng)估日間血糖波動(dòng)。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料及血生化指標(biāo)水平比較 3組年齡、血壓、TC、HDL-C、LDL-C、BUN、SCr水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T2DM組的FPG、2hPBG、HbA1c、TG水平均高于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。早期DN組2hPBG高于正常蛋白尿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Cys C水平高于正常蛋白尿組及正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組一般資料及血生化指標(biāo)水平比較

2.2 T2DM病人血糖變異性比較 早期DN組SD、MAGE、MODD均大于正常蛋白尿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 正常蛋白尿組和早期DN組血糖波動(dòng)參數(shù)比較

2.3 T2DM病人炎癥因子水平比較 早期DN組炎癥因子水平大于正常蛋白尿組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 正常蛋白尿組和早期DN組炎癥因子水平比較

2.4 老年T2DM慢性并發(fā)癥相關(guān)影響因素Logistic多元回歸分析 以T2DM是否合并DN為應(yīng)變量，以FPG、2hPBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、Scr、Cys C、MAGE為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示Cys C、MAGE是DN發(fā)生的危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 老年糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)影響因素分析

3 討論

有研究表明，DN的發(fā)生發(fā)展不僅與血糖水平相關(guān)，且與血糖水平的非穩(wěn)定狀態(tài)血糖變異性存在著更大的聯(lián)系[1-2]。DCCT研究隊(duì)列分析指出，長(zhǎng)期的血糖波動(dòng)促進(jìn)了DN的發(fā)展[3]。T2DM病人糖代謝紊亂不僅存在整體血糖水平的升高，還有日內(nèi)及日間血糖波動(dòng)幅度的增加。作為傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)方法的一種有效補(bǔ)充，CGMS比傳統(tǒng)的自我血糖監(jiān)測(cè)更能觀察到詳細(xì)的血糖波動(dòng)[4]，更能反映血糖的變異性。

本研究對(duì)老年新診斷T2DM病人進(jìn)行血糖變異性評(píng)估，CGMS血糖波動(dòng)參數(shù)分析顯示，早期DN組的SD、MAGE、MODD均大于正常蛋白尿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，前者的血糖波動(dòng)更加明顯，血糖水平更不穩(wěn)定，表明血糖變異性很可能與微血管病變密切相關(guān)，這與已有研究結(jié)果相一致[1，5]。亦有報(bào)道指出導(dǎo)致T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生的因素除持續(xù)性高血糖外，波動(dòng)性高血糖更能促進(jìn)慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，血糖波動(dòng)大者發(fā)生T2DM微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)更大，是并發(fā)癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素[2,5]。

DN發(fā)生機(jī)制涉及糖脂代謝紊亂、血液動(dòng)力學(xué)、血液流變學(xué)異常等多個(gè)環(huán)節(jié)。間斷高濃度葡萄糖環(huán)境中腎小管細(xì)胞增殖速度更快，炎癥因子表達(dá)水平更高，血糖波動(dòng)幅度的增加加重了腎臟的損害[6]。本研究炎癥因子檢測(cè)顯示，老年早期DN組IGF-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均高于正常蛋白尿組，表明前者血糖波動(dòng)變異性大可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重，炎癥因子分泌增加，過度分泌的炎癥介質(zhì)通過多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相互激活作用使機(jī)體持續(xù)處于微炎癥狀態(tài)中，引起腎臟微血管病變。

DN早期通過臨床干預(yù)是可以逆轉(zhuǎn)的，因此監(jiān)測(cè)腎臟功能，及早診治，才有可能控制和延緩腎臟病的進(jìn)一步發(fā)展。Cys C是一種低分子量蛋白質(zhì)，已有研究證實(shí)是腎臟功能早期損害的敏感指標(biāo)，其血清濃度與腎功能損害程度高度相關(guān)，能夠準(zhǔn)確反映人體GFR的變化[7-8]。本研究顯示，各組間血Scr和BUN均在正常水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而T2DM病人CysC水平均高于正常對(duì)照組，且早期DN組又高于正常蛋白尿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明CysC能較早、敏感地反映腎功能變化，是評(píng)價(jià)腎功能早期受損的重要指標(biāo)，對(duì)早期診斷DN具有重要的臨床意義，這與相關(guān)報(bào)道一致[8-9]。

反映血糖波動(dòng)性的常用評(píng)估參數(shù)SD、MAGE、MODD可從不同的角度反映日內(nèi)及日間血糖波動(dòng)的幅度與程度，其中MAGE能更好地反映日內(nèi)血糖的波動(dòng)變化，故本研究選擇MAGE作為自變量進(jìn)行Logistic多元回歸分析，結(jié)果提示MAGE是T2DM合并DN的相關(guān)影響因素。目前對(duì)于血糖波動(dòng)與T2DM慢性并發(fā)癥之間的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議，兩者關(guān)系有待進(jìn)一步的研究加以闡述。本研究回歸分析中Cys C作為另一自變量亦是DN的相關(guān)影響因素，Cys C升高不僅可作為提示T2DM慢性并發(fā)癥的參考指標(biāo)，還可能是慢性并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。

綜上所述，血糖波動(dòng)變異性大可能增加了老年新診斷T2DM病人炎癥因子的表達(dá)，其發(fā)生糖尿病腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)增大，表明血糖波動(dòng)可能是糖尿病慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，老年DN早期Cys C水平即有變化，有助于微血管病變的早期診斷。本研究觀察對(duì)象局限于新診斷T2DM病人，樣本量偏少，仍有待于不同病程T2DM病人參與的大樣本、多中心的研究。老年人往往存在胰島素抵抗，糖耐量逐漸下降，血糖波動(dòng)增大，不僅要控制持續(xù)高血糖，而且應(yīng)減少血糖的波動(dòng)，從而減少或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。