江 穎，莊 遠(yuǎn)，孫桂香，皮紅英，汪德清

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 輸血科，北京 100853

輸血相關(guān)急性肺損傷(transfusion-related acute lung injury，TRALI)是在輸血過(guò)程中或輸血后6 h內(nèi)發(fā)生的以急性非心源性肺水腫、低氧血癥為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，它是目前最常見(jiàn)的致死性輸血反應(yīng)之一[1-2]。最早的TRALI 可追溯到1951年，Barnard[3]報(bào)道了1 例因輸血引起過(guò)敏性急性肺反應(yīng)后死亡的急性白血病病例。1983 年國(guó)際上正式確立TRALI 為一種獨(dú)立的疾病，它的發(fā)生主要與被動(dòng)輸入抗白細(xì)胞抗體有關(guān)[4]，每輸注1 U 血液制劑，發(fā)生率增加0.02%[5]。一系列研究發(fā)現(xiàn)血漿、血小板、冷沉淀、粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、免疫球蛋白等都會(huì)引發(fā)TRALI[6-9]，但首要危險(xiǎn)因素是輸注了女性捐獻(xiàn)者的血漿，每單位血漿輸注使TRALI 發(fā)生率增加0.008%[10]，危重患者輸注后風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[11]。FDA 統(tǒng)計(jì)顯示2012 - 2016 年TRALI 死亡率高達(dá)34%[12]。在我國(guó)，由于TRALI 的臨床病例報(bào)道和基礎(chǔ)研究有限，血液預(yù)警系統(tǒng)不完善，導(dǎo)致其漏診率和誤診率較高。為提高臨床醫(yī)師對(duì)TRALI 的認(rèn)識(shí)，我們從病理生理機(jī)制、診斷、治療等方面對(duì)其進(jìn)行回顧性分析、總結(jié)，以加深對(duì)其的認(rèn)識(shí)和關(guān)注，對(duì)進(jìn)一步提高安全輸血具有重要意義。

1 輸血相關(guān)性急性肺損傷的定義、發(fā)病機(jī)制和病理

1.1 定義 TRALI 是指輸入血液或血液制品后的數(shù)小時(shí)內(nèi)，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷造成彌散性肺間質(zhì)及肺泡水腫，從而導(dǎo)致急性低氧性呼吸功能不全或衰竭[13]。在國(guó)際上TRALI 常用的定義[14]來(lái)自于2005 年國(guó)家心臟、肺和血液研究所工作組或2004 年加拿大共識(shí)會(huì)議[15]。2019 年Vlaar 等[16]通過(guò)德?tīng)柗品ǜ铝薚RALI 的概念，其中“可能的TRALI”一詞被刪除。提出了TRALI Ⅰ型(無(wú)ARDS 危險(xiǎn)因素)和TRALI Ⅱ型(有ARDS 危險(xiǎn)因素或有輕度ARDS)的術(shù)語(yǔ)(表1)。

1.2 發(fā)病機(jī)制

1.2.1 “二次打擊”(Two-hit)模型 TRALI 與急性肺損傷和呼吸窘迫綜合征均為兩次臨床打擊的結(jié)果?！癋irst-hit”包括長(zhǎng)期酗酒、抽煙、休克、肝手術(shù)、機(jī)械通氣時(shí)氣道壓峰值升高、白細(xì)胞介素10(interleukin-10，IL-10)水平降低和全身性炎癥。其中全身性炎癥可以通過(guò)血漿細(xì)胞因子譜中的IL-6、IL-8 和C 反 應(yīng) 蛋 白(C-reactive protein，CRP)水平升高反映[17-19]。C 反應(yīng)蛋白作為一種炎性標(biāo)志物在TRALI 患者中升高。在小鼠模型中，CRP 通過(guò)增加中性粒細(xì)胞水平使肺內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集，對(duì)人體形成“First-hit”[20]?！癝econdhit”可能由血制品中抗白細(xì)胞抗體或其他因素引起。在80%的病例中，抗人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)Ⅰ類、Ⅱ類抗體或抗粒細(xì)胞特異性抗原(human neutrophil antigen，HNA)抗體與觸發(fā)TRALI 有關(guān)[21]，而20%的病例是由非抗體因素或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)機(jī)制造成，包括脂質(zhì)和老化的血細(xì)胞[22]。也就是說(shuō)任何因素引起的炎癥都是啟動(dòng)中性粒細(xì)胞或其他效應(yīng)細(xì)胞的“First-hit”，這也是危重患者更容易發(fā)生TRALI 的原因。

1.2.2 抗體介導(dǎo)的TRALI 50% ～ 80% 的TRALI患者輸注的血液成分中含HLA 和HNA 抗體。HLA 是具有高度多態(tài)性的同種異體抗原，分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類。一項(xiàng)回顧性分析顯示HLA-Ⅰ類抗體占TRALI 病例的14.3% ～ 26.7%，HLA-Ⅱ類抗體占0 ～ 6.7%[23]。血液制品中HLA-Ⅰ類抗體，可直接與受體血液中的粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原結(jié)合，激活粒細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；HLA-Ⅱ類抗體，可通過(guò)單核細(xì)胞，引起促炎介質(zhì)的釋放，如IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細(xì)胞因子，激活中性粒細(xì)胞，損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致毛細(xì)血管滲透性增加，進(jìn)而誘發(fā)TRALI[24]。

表1 TRALI 的臨床定義Tab. 1 Clinical definitions for TRALI

HLA 主要存在于中性粒細(xì)胞表面，也存在于單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板和自然殺傷細(xì)胞表面。它可以誘導(dǎo)嚴(yán)重的TRALI，占TRALI 病例的16.7% ～28.6%[23]。不同的抗體通過(guò)不同的途徑激活內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞誘發(fā)TRALI。

1.2.3 非抗體介導(dǎo)的TRALI 非抗體介導(dǎo)的TRALI可能是由生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑直接對(duì)肺內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行攻擊造成的。紅細(xì)胞中儲(chǔ)存的脂質(zhì)可能激活肺內(nèi)皮細(xì)胞[21]。此外，在脂多糖誘導(dǎo)的大鼠模型中，儲(chǔ)存在血小板中的血漿和脂質(zhì)可能誘發(fā)TRALI[25]。血小板衍生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子也可能增加大鼠肺血管的通透性[26]。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑也可能通過(guò)血小板儲(chǔ)存的中性粒細(xì)胞介導(dǎo)TRALI[27]。此外，在脂多糖誘導(dǎo)的小鼠中，紅細(xì)胞中的脂類物質(zhì)可以激發(fā)中性粒細(xì)胞并誘發(fā)急性肺損傷[28]。

1.2.4 細(xì)胞因子譜 一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示TRALI患者輸血前后IL-6 和IL-8 均升高，輸血前后IL-10 水平均較低，同時(shí)輸血前后患者粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子或腫瘤壞死因子-α 無(wú)明顯變化[29]。另一項(xiàng)研究顯示接受心臟手術(shù)患者TRALI發(fā)生前后IL-6和IL-8均升高[30]，而Toy等[17]和Kapur 等[18]的研究顯示TRALI 患者僅出現(xiàn)輸血前IL-8 升高，輸血后IL-10 降低或未升高。因此IL-8 升高和IL-10 降低可能有助于TRALI 的診斷。

1.3 肺組織病理表現(xiàn) 國(guó)內(nèi)有學(xué)者建立了TRALI的大鼠模型，肺組織病理顯示肺泡間隔明顯增寬，肺泡壁損傷、斷裂，微血管擴(kuò)張、充血，組織間隙有滲出的紅細(xì)胞，肺泡腔內(nèi)可見(jiàn)大量紅細(xì)胞及炎癥細(xì)胞，間質(zhì)間隙充滿中性粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[31]。Kopko[32]對(duì)因TRALI 而死亡的患者尸體解剖發(fā)現(xiàn)，肺充血、堅(jiān)實(shí)而沉重，顯微鏡下肺泡有彌漫性損傷，表現(xiàn)為水腫、出血、透明膜形成，肺泡細(xì)胞肥大，肺間質(zhì)炎癥反應(yīng)，這都是第2 次打擊機(jī)制的有力證據(jù)。

2 輸血相關(guān)急性肺損傷的診斷及治療

2.1 診斷與鑒別診斷 TRALI 的臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、呼吸急促、低氧血癥，有時(shí)伴僵硬、心動(dòng)過(guò)速、發(fā)熱、體溫過(guò)低、低血壓或高血壓，機(jī)械通氣患者氣管插管內(nèi)可見(jiàn)大量泡沫狀粉紅色液體。胸部X 線片顯示雙肺間質(zhì)浸潤(rùn)。在鑒別診斷上TRALI 需要與輸血相關(guān)循環(huán)超負(fù)荷(TACO)相鑒別。輸血相關(guān)循環(huán)超負(fù)荷與TRALI 的臨床癥狀和胸片表現(xiàn)相似，但由于發(fā)病機(jī)制不同，可通過(guò)B型鈉尿肽、肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、心電圖，結(jié)合大量輸液史進(jìn)行鑒別。另外，CRP 和白細(xì)胞介素可反映TRALI 患者炎性水平。從本質(zhì)上說(shuō)，這些數(shù)據(jù)對(duì)TRALI 的診斷，大部分為臨床診斷，沒(méi)有明確的、高特異性的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢測(cè)指標(biāo)。

2.2 治療 TRALI 缺乏有效的治療方法，以支持性措施為主，如吸氧或機(jī)械通氣、應(yīng)用利尿劑、限制入量和肺保護(hù)性通氣策略[33]。肺保護(hù)性通氣策略包括：1)限制潮氣量和氣道壓(即用小潮氣量進(jìn)行機(jī)械通氣)；2)在吸氣時(shí)加用足夠的壓力使萎陷的肺泡復(fù)張，呼氣時(shí)用適當(dāng)?shù)腜EEP 保持肺泡開(kāi)放，即“肺開(kāi)放”策略。

目前有學(xué)者對(duì)潛在的治療方法進(jìn)行了探討，包括基于免疫的策略來(lái)阻斷供體抗體或?qū)斎肟贵w的免疫反應(yīng)。其中最有意義的治療措施是對(duì)受血者進(jìn)行IL-10 治療、降低CRP 水平、靶向活性氧化物或阻斷IL-8 受體[34]。在小鼠模型中，IL-10治療不僅具有預(yù)防作用，而且具有治療作用[19]。在健康志愿者的研究中IL-10 給藥被證明是安全和耐受的[35]。TRALI 為自限性疾病，多數(shù)患者經(jīng)過(guò)及時(shí)有效的治療后12 ～ 24 h 癥狀緩解，再經(jīng)過(guò)3 ～4 d 治療，肺部浸潤(rùn)征象可迅速消失，不會(huì)遺留永久性的肺損傷。但對(duì)于危重癥患者來(lái)說(shuō)，Vlaar 等[11]在一項(xiàng)關(guān)于TRALI 影響因素的研究中發(fā)現(xiàn)，90 d未愈的重度TRALI 患者病死率高達(dá)47%。

3 輸血相關(guān)急性肺損傷的預(yù)防

3.1 篩選獻(xiàn)血者 大量研究表明HLA 和HNA 抗體水平在妊娠史女性中顯著升高，輸注妊娠女性捐獻(xiàn)者血漿是導(dǎo)致大多數(shù)患者因TRALI 死亡的主要原因[36]。2003 年英國(guó)首先頒布輸血政策“以男性為主導(dǎo)供體提供新鮮冰凍血漿”[37]，調(diào)整策略后SHOT 報(bào)告顯示TRALI 由2003 年的24 例下降至2017 年的3 例[38]。2014 年美國(guó)AABB 標(biāo)準(zhǔn)提出“血漿和全血液制劑應(yīng)當(dāng)從男性、未孕女性或多次檢測(cè)HLA 抗體陰性的妊娠女性獻(xiàn)血者中采集”[39]。2016 年FDA 的報(bào)告顯示TRALI 由2006 年的35例下降至2016 年的8 例[12]。一項(xiàng)Meta 分析報(bào)道，排除女性獻(xiàn)血者后，輸注血漿引起的TRALI 發(fā)病率降低了73%(95% CI ：62% ～ 80%)[37]。

3.2 其他預(yù)防 病毒滅活血漿和血小板添加劑溶液均可以降低TRALI 的發(fā)生率。除此之外，患者血液管理(patient blood management，PBM)對(duì)降低TRALI 的發(fā)生率也起到重要作用。輸注量是所有肺部輸血反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，減少輸血是PBM 的核心原則。臨床Meta 分析表明限制性輸血可降低其發(fā)病率[40]。過(guò)去5 年，PBM 策略使許多發(fā)達(dá)國(guó)家輸血量大幅下降[41-43]，在減少輸血量的同時(shí)，輸血相關(guān)不良事件發(fā)生率也較低[44]。

4 輸血相關(guān)急性肺損傷的監(jiān)控

目前TRALI 的流行病學(xué)數(shù)據(jù)主要通過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)主動(dòng)上報(bào)的形式獲得，可獲得的臨床病例報(bào)道和基礎(chǔ)研究較少，可能是由于臨床一線醫(yī)師對(duì)此不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)不足、診斷標(biāo)準(zhǔn)未規(guī)范，導(dǎo)致臨床誤診或漏診率相對(duì)過(guò)多。Clifford 等[45]通過(guò)查閱病例發(fā)現(xiàn)78 例確診患者，醫(yī)生主動(dòng)上報(bào)的僅有11 例，占11.4%。為獲得更多的臨床資料，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了基于電子病歷的監(jiān)控算法，提高了TRALI 的確診率，其敏感度和特異性分別為83.9%(95% CI ：74.4% ～ 90.4%)和89.7%(95% CI ：80.3% ～ 95.2%)，這種主動(dòng)監(jiān)測(cè)的方式為輸血不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的建立提供了較好的范例。

5 小結(jié)

目前我國(guó)缺乏完善的輸血不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系，對(duì)于TRALI 的處理措施、防控策略缺乏相應(yīng)規(guī)定[46]。因此進(jìn)一步開(kāi)展TRALI 發(fā)病機(jī)制的研究，調(diào)整獻(xiàn)血者篩選策略，建立適合我國(guó)的監(jiān)測(cè)方式和診療指南，提高臨床醫(yī)護(hù)對(duì)輸血不良事件及時(shí)上報(bào)的意識(shí)、開(kāi)展血源追蹤、全程監(jiān)控，是防治TRALI 的重要手段，對(duì)保證臨床輸血安全具有重要意義。