從 2020 年年初至今，美國制藥公司摩蒙塔（MNTA）股價上漲了 169.56%，藥品、消費品和醫(yī)療設(shè)備巨頭強生公司（JNJ）宣布溢價 70%現(xiàn)金收購 MNTA 這家專注治療免疫介導(dǎo)疾病的制藥商。這次收購金額高達 65 億美元，成為今年以來制藥行業(yè)最大的一筆收購。

融資、高溢價而且是全現(xiàn)金收購，集齊這3個特征，在資本市場并不常見。從中不難解讀到一個顯而易見的信息：強生對收購 MNTA 顯得極為迫切，并且看好其發(fā)展前景。強生方面隨后披露了這筆收購的核心原因——一款名為 nipocalimab（M281）的抗 FcRn 藥物，這是一種新型的治療自身免疫性疾病的藥物。用強生的話說，“它是一款經(jīng)過臨床驗證的，潛在的一流產(chǎn)品”。

細數(shù)近年來制藥行業(yè)的大事件，針對 FcRn 抗體，這筆交易絕不是孤例。

自身免疫性疾病說明圖

·2018 年 9 月，罕見病藥物研發(fā)巨頭 Alexion 收購 Syntimmune，將后者研發(fā)的 FcRn IgG4 單抗 SYNT001 收入囊中。

·今年 5 月，和鉑醫(yī)藥宣布其針對 FcRn 的藥物 batoclimab 已經(jīng)完成 1b/2a 期臨床研究的首例患者給藥。

·5 月底，荷蘭生物制藥公司 Argenx 宣布，他們研發(fā)的 FcRn 抑制劑 efgartigimod 針對廣義重癥肌無力的第 3 期臨床試驗已接近尾聲，有望在今年底獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）核準。

·9 月 9 日，比利時制藥公司 UCB 公布了其抗 FcRn 藥物 rozanolixizumab 在原發(fā)性免疫性低血小板病上的 2 期臨床試驗結(jié)果。原發(fā)性免疫性血小板低下患者在使用 rozanolixizumab 之后，血小板計數(shù)明顯改善。

·IMMUNOVANT 公司的相關(guān)產(chǎn)品 IMVT-1401， 已經(jīng)在重癥肌無力、甲狀腺眼病和自身免疫性溶血性貧血上進入了臨床 2 期階段。

一時間，仿佛各大藥企都在涌入 FcRn 這個細分賽道。隨著披露臨床進展的企業(yè)越來越多，我們不禁要問：究竟是什么原因，讓藥企們對 FcRn 趨之若鶩？

抗 FcRn 抗體：自身免疫性疾病的革命性療法

眾多企業(yè)加碼 FcRn 抗體藥物研發(fā)，是瞄準了自身免疫性疾病治療的廣闊市場。對于強生而言，則更是為了鞏固其在該領(lǐng)域的地位。強生至少擁有 5 種被認可的治療方法，針對 30 多種覆蓋兒童和成人的自身免疫性疾病，其中就包括免疫藥物 Remicade 和銀屑病新藥 Stelara。但是近年來，由于 Remicade 仿制藥的競爭，該產(chǎn)品線增速有所放緩。

此時的強生，迫切需要一個新的增長點。專注于醫(yī)療保健行業(yè)的投資銀行 SVB Leerink 分析師估計，到 2030 年，這類治療自身免疫性疾病的藥物僅在美國的銷售額就可達到 200 億美元～250 億美元。不僅僅是強生，其他藥企都看到了這一點。

自身免疫性疾病是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。諸如重癥肌無力、溶血性疾病和其他嚴重的皮膚病、風(fēng)濕病和腎病，都屬于自身免疫性疾病的范疇。根據(jù)統(tǒng)計，全球有 2.5% 的人口，即 1.95 億人患有某種形式的自身免疫性疾病，其中許多屬于罕見病。

強生披露的文件顯示，雖然市場上已經(jīng)存在多種針對自身免疫性疾病的藥物，但是依然無法滿足需求。許多疾病只有很少或者干脆沒有經(jīng)過批準的治療方法，很多患者長期受疾病折磨而無法緩解。

而靶向 FcRn 抗體藥物的出現(xiàn)，有望改變這一現(xiàn)狀。和鉑醫(yī)藥 CEO 王勁松博士說：“這是一種革命性的藥物。以前的治療方案存在‘一病一藥的弊端，而 FcRn 藥物可以針對 70 種以上的自身免疫疾病，這是其最大的優(yōu)勢。”

王勁松認為，雖然此前也存在腫瘤壞死因子靶向抑制劑，能夠針對十幾種自身免疫疾病，但是通用性療法是沒有的。因此，業(yè)內(nèi)將 FcRn 抗體藥物稱為“革命性療法”。那些由自身抗原導(dǎo)致的自身免疫性疾病，占到免疫性疾病的1/3，大概有七八十種，這些疾病都可以用 FcRn 抗體藥物治療。

一種藥治療 70 多種疾病，靠譜嗎？

醫(yī)學(xué)常識告訴我們，如果有人宣稱一種藥能“包治百病”，千萬不要信。但期待 FcRn 抗體藥物未來能治七八十種疾病，又是怎么回事呢？

FcRn 最初在新生兒胎盤中發(fā)現(xiàn)，因此其中文名叫新生兒 Fc 受體。它的主要作用相當于搬運工，即把母體的免疫球蛋白 G（IgG）輸送給胚胎，從而獲得免疫能力。在度過新生兒期后，F(xiàn)cRn 的功能發(fā)生了變化。人體不需要再從母體獲得 IgG，它成為了人體 IgG 水平的“保持器”——FcRn 的存在，能夠讓人體內(nèi)的 IgG 維持在較高的水平?？祵幗苋?CEO 徐霆博士告訴 DeepTech，F(xiàn)cRn 可以通過減緩 IgG 在溶酶體的降低速度，延長 IgG 的半衰期。一般來說，由于 FcRn 的存在，IgG 可以保留 21天～28 天。

免疫球蛋白 IgG 在人體內(nèi)有著重要的免疫作用，能夠清除入侵人體的致病性細菌和病毒，但它也是引發(fā)自身免疫性疾病的兇手。如果它攻擊人體的肌肉組織，則表現(xiàn)為重癥肌無力;嬰兒患有的先天性血小板缺失，同樣與 IgG 有關(guān)。

對正常人而言，IgG 在血液中保持 21-28 天并無壞影響，但對具有自身免疫性疾病的患者來說，這便是問題的根源。非常自然地，我們會想到通過直接降低 IgG 在血液中的含量來治療自身免疫性疾病。

免疫球蛋白IgG 渲染圖

但這是不可能做到的。據(jù)徐霆介紹，雖然人們已經(jīng)知道自身免疫性疾病由 IgG 引起，但是卻無法針對性地直接降低 IgG 的水平，因為 IgG 與其他免疫蛋白混合在一起，無法實現(xiàn)精準打擊。當前常用的療法是注射激素抑制人體的免疫功能，用 “一損俱損” 的方式治療自身免疫性疾病。注射激素的副作用相當大，“長時間注射，會導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，全身浮腫?！毙祧f。

IgG 攻擊甲狀腺細胞引發(fā)自身免疫性甲狀腺炎

除此之外，抑制免疫系統(tǒng)還要權(quán)衡抑制的程度。抑制不到位，自身免疫性疾病依然無法緩解;抑制過量，則人體免疫功能不足，此時細菌、病毒就會侵入人體。

而靶向 FcRn 藥物的出現(xiàn)，將會徹底解決這一難題，之所以稱它是革命性療法，正是因為其實現(xiàn)了對 IgG 的精確打擊?！癋cRn 抗體藥物能夠搶先與 FcRn 結(jié)合，從而阻斷 FcRn 與 IgG 的結(jié)合，最終讓它失去對 IgG 的維持功能。”徐霆說，“這是一種特殊的抗體，通過這種作用，IgG 在人體血液中的停留時間降低到 3天～7 天”。

更重要的是，這種降低 IgG 的治療方式并不會帶來副作用。一般來說，需要把人體內(nèi) IgG 的水平降低到正常值的 30%，就可以達到較好的治療效果。由于人體 “冗余機制” 的存在，IgG 是過量的，因此其含量降低，依然能夠保持人體正常的免疫功能。也就是說，被抑制的 70%，恰恰是冗余的那部分。所以，凡是和 IgG 有關(guān)的自身免疫疾病，都可以通過 FcRn 抗體藥物治療。強生在公開文件中提到，這種療法的出現(xiàn)，挑戰(zhàn)了一病一藥的治療理念。

那么，如此多的企業(yè)都在加碼 FcRn 抗體藥物的研發(fā)，如何判斷哪一種效果更好？強生所提到的，nipocalimab（M281）是一種“差異化的、潛在的一流藥物”，是否真的如此？徐霆表示，沒有看到 Momenta 具體的臨床實驗數(shù)據(jù)，不好做評判，但是對于此類藥物，對其藥效評價一般從兩個方面入手：一是 FcRn 抗體藥物的半衰期是多久 ？二是每次需要注射的量是多少？好的藥物有更長的半衰期，而且每次需要注射的量更少。注射頻率一周一次和一個月一次，患者的感受是不同的。同理，如果需要注射的劑量較大，則會給患者造成更重的經(jīng)濟負擔。這可以作為未來評價同類藥品效果的標準之一。

醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題：自身抗體為何攻擊人體組織？

我們知道，在正常人體中，IgG 并不會攻擊身體組織，相反，它是守護人體健康的屏障。那為什么有的人就會出現(xiàn)被 IgG 攻擊的問題呢？

王勁松表示，這是一個“million dollar question”，即關(guān)鍵但是難以回答的問題。

王勁松做過自身免疫性疾病的科學(xué)研究、臨床研究和新藥開發(fā)，也從事過第一線的治療工作，加起來有近二十年。對于這個問題，沒有明確的解釋，只能說它是一個多病因因素導(dǎo)致的復(fù)雜疾病，可能與遺傳有關(guān)，也與環(huán)境有關(guān)。

如強直性脊柱炎，作為自身免疫性疾病的一種，它與 HLA-B27 存在關(guān)聯(lián)。后者也叫人類白細胞抗原 B27，是一種遺傳標記。

FcRn 與配體結(jié)合（英文圖示）

細菌和病毒的感染同樣能誘發(fā)自身免疫性疾病。王勁松提到，在他做博士后期間，發(fā)現(xiàn)有的病毒在人體內(nèi)很容易被免疫系統(tǒng)識別，于是病毒和人體內(nèi)的正常蛋白質(zhì)形成復(fù)合物，把自己隱藏下來。后來，這種復(fù)合物成為新的抗原，被人體免疫系統(tǒng)攻擊，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病。

吸煙間接導(dǎo)致自身免疫性疾病

徐霆認為導(dǎo)致自身免疫性疾病的出現(xiàn)，主要有 3 方面原因：一是免疫 T 細胞和 B 細胞的負篩選過程有漏網(wǎng)之魚。所謂負篩選，就是清除那些攻擊自身的免疫細胞，只留下對外（或癌細胞）的免疫細胞，但總有一些沒有清干凈，一旦它們開始攻擊人體，則產(chǎn)生自身免疫性疾病;二是免疫細胞分裂出錯，產(chǎn)生一些不正常的細胞，從而攻擊人體組織;第三點和王勁松的說法類似，即病毒蛋白和人體組織非常相似，誘發(fā)免疫細胞擦槍走火。

那么，自身免疫性疾病可以預(yù)防嗎？王勁松和徐霆兩人都提到了一點：保持正常的生理狀態(tài)。徐霆舉了一個例子，感冒本是常見的疾病，但如果一直拖著不治療，可能誘發(fā)心肌炎。心肌炎就是一種自身免疫性疾病，成因是感冒病毒引入心臟后，過度激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致其攻擊病毒的同時，可能連帶攻擊心臟。因此，保持人體免疫系統(tǒng)在一個適度的狀態(tài)，既不過于活躍，也不能過于低下，這很重要。

除此之外，吸煙和濫用抗生素也會誘發(fā)自身免疫性疾病。吸煙是一個損傷細胞的過程，會讓原本不會暴露的抗原暴露出來，誘發(fā)自身抗體攻擊。濫用抗生素則會摧毀腸道菌群，而腸道菌群和人體免疫系統(tǒng)功能有直接關(guān)系，通過這種間接聯(lián)系，抗生素導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)，增加了患自身免疫性疾病的風(fēng)險。

自身免疫性疾病的誘因眾多，難以通過預(yù)防措施來杜絕，這也就意味著 FcRn 這類新型抗體藥物具有巨大的需求。不過，盡管它被如此寄予厚望，但要真正實現(xiàn)治療七八十種自身免疫疾病，還需要漫長的時間。因為針對每一種疾病的治療，都要進行臨床試驗，驗證其安全性和有效性。這個過程無法一蹴而就。（摘自美《深科技》）（編輯/費勒萌）