黃 坤 趙曉琳 程建平 于久飛

結(jié)腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，流行病學(xué)研究顯示其發(fā)生率位于所有惡性腫瘤第4位，近年來其發(fā)生率尤其是中青年患者發(fā)生率呈逐年持續(xù)上升趨勢，嚴重威脅人類的健康[1,2]。發(fā)病年齡>60歲的中青年結(jié)腸癌患者早期癥狀隱匿，疾病進展較快，預(yù)后較差，越來越受到醫(yī)學(xué)界的重視。結(jié)腸癌的發(fā)病機制復(fù)雜，有研究表明，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和侵襲等與人體的免疫狀態(tài)和炎性反應(yīng)有一定的相關(guān)性，較高的全身炎性反應(yīng)往往提示疾病預(yù)后不良，中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)是反應(yīng)全身炎性反應(yīng)的評價指標，已經(jīng)被證實與膽管癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌及乳腺癌多種腫瘤的預(yù)后存在相關(guān)性[3～8]。本研究通過探討NLR在中青年結(jié)腸癌患者的預(yù)后評估中的價值，旨在能夠為臨床、科研提供一定參考。

資料與方法

1.研究對象:選擇2008年1月～2014年12月于民航總醫(yī)院收治的結(jié)腸癌患者120例,其中,男性72例,女性58例，患者年齡23～59歲，中位年齡48歲。納入標準：(1)均經(jīng)病理學(xué)證實為結(jié)腸腺癌。(2)手術(shù)患者術(shù)前未行化療、放療，存在遠處器官轉(zhuǎn)移不能手術(shù)者行姑息性化療。(3)根據(jù)世界衛(wèi)生組織界定的年齡18～59歲中青年患者。(4)簽訂知情同意書者。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤。(2)合并肺、腎臟、肝臟等功能嚴重異常者。(3)精神疾病者。(4)嚴重感染性疾病及其他影響 NLR值疾病患者。

2.方法：所有患者入院后開始治療前采集外周血血常規(guī)檢查資料，并依據(jù)結(jié)果計算NLR(NLR=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù))?；颊叩哪挲g、性別、煙酒史、癌癥家族史、腫瘤部位、癌胚抗原(CEA)、分化程度和TNM分期等臨床資料均依據(jù)患者病程記錄和病理報告進行收集。采用電話或定期復(fù)查等方法對患者進行隨訪，隨訪截止至 2019 年1月。生存時間為確診疾病至死亡或末次隨訪日。

3.統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的約登指數(shù)(Youden′s index)確定 NLR最佳截點進行分組，兩組臨床資料比較采用χ2檢驗。Kaplan-Meier法可以對生存期進行對比并繪出生存曲線，Log-rank檢驗則用來驗證生存曲線；COX比例風(fēng)險回歸模型可對影響預(yù)后的因素進行生存風(fēng)險評估,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.NLR臨界值的確定及分組:NLR的極值為0.65～12.92，根據(jù)患者NLR值及生存期的長短(>60個月為預(yù)后較好)繪制NLR預(yù)測結(jié)腸癌預(yù)后的ROC曲線(圖1)，確定NLR界值為2.85。將全部患者分為兩組：NLR≥2.85為高NLR組(51例)，NLR<2.85為低NLR組(69例)。

圖1 確定NLR最佳截點的ROC曲線

2.NLR與結(jié)腸癌患者預(yù)后關(guān)系:全組患者中位隨訪時間為 67(5.3～94.5)個月，隨訪期間共 46 例患者死亡，失訪7例，總5年生存率為55.8%。高NLR組和低NLR組的術(shù)后5 年生存率分別為43.1%和75.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.479，P=0.000)，詳見圖2。

圖2 低NLR及高NLR組結(jié)腸癌患者生存曲線比較

3.結(jié)腸癌患者預(yù)后影響因素分析：對可能影響結(jié)腸癌患者預(yù)后的各因素進行COX單因素分析結(jié)果顯示：年齡、家族史、腫瘤部位(左半結(jié)腸及右半結(jié)腸)、腫瘤分化程度、腫瘤分期(TNM分期)和 NLR 與結(jié)腸癌患者的預(yù)后有關(guān)，詳見表1。進一步將單因素分析中所有可能影響預(yù)后的因素納入COX多因素回歸分析模型中，腫瘤分化程度差、腫瘤分期晚和 NLR高是影響結(jié)腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素，相對危險度(relative risk，RR)分別為2.073、1.866及2.129，詳見表2。

表1 結(jié)腸癌患者預(yù)后影響因素COX單因素分析

表2 結(jié)腸癌患者預(yù)后影響因素COX多因素分析

討 論

結(jié)腸癌作為最常見的消化道惡性腫瘤之一，多發(fā)于老年人，其發(fā)病高峰在65歲左右，90%以上發(fā)生于55歲以上。但是近年來，中青年結(jié)腸癌的發(fā)生率和病死率在逐年增加[9，10]。中青年結(jié)腸癌的發(fā)生率在研究報道中各不相同，既往報道50歲以下的中青年結(jié)直腸癌發(fā)生率約2%～9%[11]。與老年患者比較，中青年結(jié)腸癌患者往往確診時已處于相對晚期，腫瘤組織學(xué)類型及分化程度差，預(yù)后較老年患者更差。

近年來，炎性反應(yīng)在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用被廣泛研究。有研究顯示，腫瘤與周圍組織中的慢性炎性反應(yīng)導(dǎo)致的淋巴浸潤是引起腫瘤重要的因素[12]。另外，研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞釋放的一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子α、活性氧ROS和白介素-1β能夠促進結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌發(fā)生[13]。NLR 影響惡性腫瘤預(yù)后的具體機制目前尚不明確，NLR反映機體促腫瘤的炎性反應(yīng)與抗腫瘤免疫之間的平衡狀態(tài)[14，15]。NLR升高是淋巴細胞相對減少或中性粒細胞相對增多的結(jié)果，提示腫瘤的侵襲性較強和機體抗腫瘤免疫應(yīng)答能力降低[16，17]。與傳統(tǒng)的腫瘤標志物相比，NLR具有敏感度和特異性較高、經(jīng)濟、檢測簡單、易于被廣大患者所接受等優(yōu)勢。

本研究對120例中青年結(jié)腸癌患者臨床資料進行隨訪分析，并對NLR對預(yù)后的影響進行評價。根據(jù)ROC曲線，確定NLR最佳臨界值，當NLR為2.85時約登指數(shù)最大，由此確定NLR臨界值為2.85。根據(jù)臨界值將患者分為高NLR組和低NLR組，兩組患者根據(jù)隨訪生存時間繪制生存曲線，結(jié)果顯示低NLR組患者5年生存率顯著高于高NLR組患者，分別為75.4%和43.1%。這提示，高NLR患者預(yù)后較差，NLR在預(yù)測結(jié)腸癌患者預(yù)后作用中有一定價值。

此外，對可能影響患者生存的各種因素，進行COX風(fēng)險模型分析顯示，腫瘤分化程度、腫瘤分期以及NLR會顯著增加結(jié)腸癌患者死亡風(fēng)險。

綜上所述，外周血血常規(guī)檢查是一種簡單方便、快捷經(jīng)濟的方法，NLR是外周血血細胞計數(shù)檢測結(jié)果中的一項，不增加患者負擔(dān)，是較好地判斷患者預(yù)后的指標之一，該指標獲取方便、簡單經(jīng)濟，易于臨床推廣，其可結(jié)合腫瘤組織分化程度、腫瘤 TNM分期等多個指標對結(jié)腸癌患者預(yù)后進行評估，從而制定合理的個體化治療方案。