華 蕾 王占聚 王春杰 李明霞 楊婷婷

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是一種最常見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin,s lymphoma，NHL)，占?xì)W美國家新診斷NHL的30%～40%，在中國的發(fā)生率約占NHL的50.7%[1，2]。由于DLBCL的侵襲性及高度異質(zhì)性，仍有30%～50%的患者在治療后復(fù)發(fā)甚至死亡[3]。鑒于改善DLBCL患者預(yù)后的需要，有許多既定的預(yù)后系統(tǒng)可用于識(shí)別疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)、或者難治性DLBCL的高風(fēng)險(xiǎn)患者。國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)是目前應(yīng)用最廣泛的評(píng)估工具，IPI基于5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素：患者年齡、Ann Arbor分期、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、結(jié)外受累數(shù)目和ECOG體能狀態(tài)評(píng)分。然而，IPI是在臨床實(shí)踐中應(yīng)用利妥昔單抗之前提出的，且將利妥昔單抗納入常規(guī)CHOP方案(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)治療DLBCL患者使所有IPI風(fēng)險(xiǎn)組患者的生存率顯著提高[4]。因此，需要新的預(yù)后工具評(píng)估DLBCL患者在利妥昔單抗方案的預(yù)后情況。

目前，已有相關(guān)研究報(bào)道基因突變分析、免疫組化分析、基因表達(dá)譜分析等可以預(yù)測(cè)DLBCL患者在利妥昔單抗方案的預(yù)后，然而這些方法成本高，尚且還需要在臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證，因此，需要更簡(jiǎn)單、更可靠的評(píng)估患者預(yù)后的工具[5～7]。國內(nèi)外研究表明，性別、年齡、初診分期、B癥狀、血清乳酸脫氫酶、ECOG評(píng)分、治療前貧血水平等因素是影響DLBCL患者預(yù)后生存的危險(xiǎn)因素[2,3,8～10]。結(jié)合既往研究，本研究擬探討在利妥昔單抗的方案中影響DLBCL患者預(yù)后的因素，并進(jìn)一步評(píng)估了貧血指標(biāo)即血紅蛋白(hemoglobin，Hb)在應(yīng)用R-CHOP方案治療DLBCL患者預(yù)后生存中的意義。

資料與方法

1.一般資料:收集自2014年6月～2018年3月在濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院和濰坊市人民醫(yī)院確診的121例DLBCL患者臨床資料，所有患者均符合2013年版《中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]?；颊咧信?4例(44.6%)，平均年齡56.19±10.63歲；男性67例(55.4%)，平均年齡57.25±13.12歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有病例均根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床表現(xiàn)及病理學(xué)檢查等符合DLBCL診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)初次確診在筆者醫(yī)院治療，且至少應(yīng)用R-CHOP方案治療6個(gè)療程。(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并EB病毒及其他感染或其他惡性腫瘤等不適合參與研究的患者。(2)嚴(yán)重肝臟、腎臟、心功能不全患者。(3)中途轉(zhuǎn)院治療或應(yīng)用R-CHOP方案治療少于6個(gè)療程的患者。(4)臨床資料不完整者。(5)排除慢性病貧血、溶血性貧血患者?；颊叩闹饕R床特征包括年齡、性別、Ann Arbor分期、東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)、骨髓是否受累、B癥狀、血紅蛋白、血漿乳酸脫氫酶、血漿白蛋白。收集獲得診斷后且在開始治療前的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，考慮到性別差異會(huì)影響血紅蛋白的水平，結(jié)合我國貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)，將男性患者全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中血紅蛋白(Hb)水平的正常下限(lower limit of normal，LLN)設(shè)定為120g/L，女性患者設(shè)定為110g/L。根據(jù)國家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版，Hb水平對(duì)貧血嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)如下：0級(jí)(G0)正常者，即高于LLN；1級(jí)(G1)≥100g/L且≤LLN；2級(jí)(G2)，≥80g/L且<100g/L；3級(jí)(G3)低于80g/L或進(jìn)行了輸血[9]。所有入組患者在治療前均行PET-CT檢查評(píng)估，對(duì)是否出現(xiàn)骨髓浸潤不明確者，行骨髓活檢。

2.治療方案及療效：所有患者均采用含有利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍(R-CHOP)的標(biāo)準(zhǔn)免疫化學(xué)療法。具體方案為：第0天給予利妥昔單克隆抗體375mg/m2，第1天均給予環(huán)磷酰胺750mg/m2、多柔比星50mg/m2、長春新堿1.4mg/m2(最大2.0mg)，第1～5天給予潑尼松100mg，每個(gè)周期21天，至少治療6個(gè)周期?；颊咧委熀筮M(jìn)行PET-CT檢查，評(píng)價(jià)治療效果，其評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn)為：(1)完全緩解：所有的病灶證據(jù)均消失。(2)部分緩解：可測(cè)量病灶縮小，沒有新病灶。(3)疾病穩(wěn)定：未達(dá)到完全緩解、部分緩解或疾病進(jìn)展。(4)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展：任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%。

3.隨訪：對(duì)所有入組患者進(jìn)行隨訪，主要通過電話或住院病歷隨訪，在隨訪中主要記錄患者的生存情況?？偵嫫?overall survival,OS)定義為從診斷到任何原因死亡的時(shí)間或?qū)τ谌匀淮婊畹幕颊叩淖詈笠淮坞S訪的時(shí)間。臨床隨訪日期截止到2019年3月。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過Kaplan-Meier法分析總生存期(OS)，用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響DLBCL患者生存率的相關(guān)預(yù)后因素，組間比較使用Log-rank檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基本情況:本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的121例患者中，初診血紅蛋白分級(jí)：G024例(19.8%)，G120例(16.5%)，G231例(25.6%)，G346例(38.0%)。

2.生存分析：本研究中121例患者的1年、3年的OS率分別為87.42%、72.56%(圖1)。

圖1 DLBCL患者的OS生存曲線

3.影響DLBCL患者預(yù)后的單因素分析：將可能影響患者生存率的因素，性別、年齡、Ann Arbor分期、ECOG評(píng)分、骨髓是否受累、B癥狀、治療前Hb水平、LDH水平、ALB水平，納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中進(jìn)行單因素分析，Ann Arbor分期、ALB、骨髓浸潤、B癥狀存在、ECOG評(píng)分、Hb均是影響DLBCL患者OS預(yù)后的因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；而性別、年齡、LDH對(duì)DCBCL患者的預(yù)后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，詳見表1。

表1 DLBCL患者臨床特征與OS之間的單因素分析

4.影響DLBCL患者預(yù)后的多因素分析:將上述單因素生存分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入COX多因素回歸分析，結(jié)果顯示， ECOG評(píng)分、ALB水平對(duì)DLBCL患者的預(yù)后OS影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；而Ann Arbor分期、骨髓浸潤、B癥狀和Hb≥G2(Hb<100g/L)均是影響DLBCL患者預(yù)后OS的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，表2)。在接受R-CHOP方案治療的121例患者中，有77例患者Hb≥G2(63.6%)，貧血程度越大，患者的0S率越低(圖2)。

表2 DLBCL患者臨床特征與OS之間的多因素分析

圖2 121例接受R-CHOP方案治療的DLBCL患者不同Hb分級(jí)程度的OS

討 論

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B- cell lymphoma，DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤最常見的類型，目前病因尚不明確，其高度異質(zhì)性使患者在臨床特征、IPI指數(shù)等方面均存在較大差異。盡管R-CHOP方案能較好地控制患者的病情，但每年仍有不少患者因其病死。因此，對(duì)于DLBCL患者臨床預(yù)后的分析相當(dāng)重要。本研究顯示，DLBCL患者的3年OS率為72.56%，相較于傅志英等[3]得出的58.9%的OS率較高，出現(xiàn)此結(jié)果的原因一方面可能由于本組研究患者均應(yīng)用治療效果較高的R-CHOP免疫化療方案進(jìn)行治療，另一方面可能與本組資料其他臨床特征的影響有關(guān)。

在單因素分析中，影響DLBCL患者預(yù)后的因素包括Ann Arbor分期(P=0.003)、ALB(P=0.021)、骨髓浸潤(P=0.000)、B癥狀(P=0.006)、ECOG評(píng)分(P=0.001)、Hb水平(P=0.003)，除B癥狀這一因素外，其他研究結(jié)果均與Matsumoto等[9]研究結(jié)果基本一致，這可能與中國患者的發(fā)病特征有關(guān)。

在應(yīng)用利妥昔單抗之前，IPI 評(píng)分被廣泛應(yīng)用作為評(píng)估DLBCL患者的預(yù)后指標(biāo)。有研究表明，在利妥昔單抗時(shí)代IPI評(píng)分仍是重要的臨床指標(biāo)并廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)中[12,13]。它由年齡、臨床分期、LDH水平、ECOG評(píng)分、結(jié)外病變數(shù)量這5個(gè)臨床指標(biāo)組成。本研究通過多因素COX回歸分析表明，Ann Arbor分期(OR=10.129,95% CI:1.311～78.265)、B癥狀(OR=3.466,95% CI:1.151～10.437)、骨髓浸潤(OR=8.147,95% CI:2.663～24.926)、Hb G2(OR=8.553,95% CI:1.022～71.549)、Hb G3(OR=22.024,95% CI：2.506～193.565)均是影響應(yīng)用R-CHOP方案治療的DLBCL患者總生存期的預(yù)后危險(xiǎn)因素，與國外研究不同的是，B癥狀是影響本組患者OS的預(yù)后因素，這可能與中國患者的發(fā)病特征有關(guān)，B癥狀可能是中國DLBCL患者比較獨(dú)特的預(yù)后危險(xiǎn)因素[9]。Hong等[10]對(duì)157例應(yīng)用R-CHOP方案治療的DLBCL患者進(jìn)行研究分析表明，血紅蛋白<100g/L被認(rèn)為是影響DLBCL患者生存的預(yù)后因素，這與本研究結(jié)果一致。Troppan等[14]在對(duì)應(yīng)用含有利妥昔單抗方案治療的DLBCL患者(n=556)的雙中心研究中，發(fā)現(xiàn)貧血是影響OS 5年生存率的危險(xiǎn)因素(P=0.000)，認(rèn)為初診時(shí)的貧血指標(biāo)是DLBCL患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果亦表明治療前患者Hb<100g/L是影響DLBCL患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

貧血可能不是一個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的因素，而是骨髓受累的結(jié)果，反之骨髓受累可能也只是出現(xiàn)貧血各種因素的一部分。Tisi等[15]研究發(fā)現(xiàn)淋巴瘤骨髓受累是發(fā)生貧血的影響因素，根據(jù)骨髓是否出現(xiàn)受累觀察到的Hb水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(未出現(xiàn)骨髓浸潤的患者的Hb中位數(shù)：118g/L，骨髓浸潤的患者的Hb中位數(shù)為109g/L，P= 0.27)，此外，其研究亦表明，白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平升高是影響貧血的主要原因。有研究顯示貧血是侵襲性NHL患者OS的重要預(yù)后指標(biāo)，但在DLBCL中報(bào)道較少[16]。自應(yīng)用利妥昔單抗以來，據(jù)報(bào)道貧血與DLBCL中較低的PFS相關(guān)[10]，然而，Chen等[17]研究表明貧血與較差的OS無相關(guān)性。另外研究表明，Hb<120g/L(P=0.013)影響應(yīng)用R-CHOP方案治療的DLBCL患者的OS，而本研究在多因素分析中表明Hb G2(P=0.048)、Hb G3(P=0.005)影響DLBCL患者的總生存期，Hb G1(P=0.852)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，在R-CHOP時(shí)代需要進(jìn)一步研究貧血與DLBCL預(yù)后之間的關(guān)系。本研究表明，初診時(shí)貧血指標(biāo)預(yù)示著DLBCL患者較差的總生存期。由于Hb是標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，實(shí)際情況中容易測(cè)量且價(jià)格便宜，而且在臨床中有高度的可重復(fù)性，因此，Hb相對(duì)容易納入新的預(yù)后指數(shù)中。

綜上所述，應(yīng)用包含利妥昔單抗的現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)療法治療DLBCL中，治療前的貧血水平是影響患者總生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素，有必要在臨床治療過程中進(jìn)行關(guān)注。本研究收集數(shù)據(jù)尚且偏少，下一步將會(huì)繼續(xù)增加樣本量進(jìn)行研究。