李前進(jìn) 馬惠斌 王文光 馬 濤

根治性膀胱切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃一直以來是肌層浸潤性膀胱癌和高危非肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[1]。隨著腹腔鏡外科的不斷發(fā)展，腹腔鏡下根治性膀胱切除術(shù)(laparoscopic radical cystectomy，LRC)在臨床上應(yīng)用越來越廣泛，一些大型三甲醫(yī)院已經(jīng)逐步取代了傳統(tǒng)開放式膀胱切除術(shù)。在盆腔淋巴結(jié)清掃范圍方面，業(yè)內(nèi)一直存在爭議，尚未形成統(tǒng)一的意見。2004年歐洲泌尿外科學(xué)會(EAU)關(guān)于膀胱癌的指南僅推薦含閉孔間隙的局部淋巴結(jié)清掃，但隨著臨床實踐的增多，越來越多的研究表明若僅采用此種方式進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，將有約63%～77%的陽性淋巴結(jié)被遺漏[2,3]。2018年版的中國膀胱癌診療規(guī)范中列舉了標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃和擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃兩種術(shù)式，但對于兩種術(shù)式的優(yōu)劣性業(yè)內(nèi)尚無確切的報道[4]。另外，國外研究證實，癌癥患者術(shù)后再入院手術(shù)會增加患者死亡風(fēng)險和醫(yī)療資源過度利用[5]。但目前關(guān)于影響患者出院后再入院的相關(guān)因素尚無深入研究，明確膀胱癌患者再入院手術(shù)的相關(guān)因素對于提高醫(yī)療質(zhì)量具有重要意義。

資料與方法

1.臨床資料：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前經(jīng)膀胱鏡取活檢病理確診為膀胱尿路上皮癌；②經(jīng)CT/MRI/彩超等影像學(xué)檢查符合手術(shù)指征；③臨床資料完整；④術(shù)后規(guī)律進(jìn)行放化療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至膀胱者；②合并嚴(yán)重的心臟、肝臟、肺臟、腎臟功能障礙無法耐受手術(shù)者；③合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；④存在血液或凝血系統(tǒng)疾患。共納入2012年1月～2017年4月因膀胱癌在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù)的患者160例，其中，男性133例，女性27例，患者年齡31～65歲。根據(jù)術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍分為ePLND組(73例)和sPLND組(87例)，兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

2.手術(shù)方法：所有患者均完善術(shù)前檢查，查無手術(shù)禁忌證后開始實施腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù)；腹腔鏡操作嚴(yán)格按照《腹部創(chuàng)傷腔鏡診療規(guī)范專家共識》[6]中的操作規(guī)范進(jìn)行；盆腔淋巴結(jié)清掃范圍參考文獻(xiàn)[7,8]。標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃范圍清掃至近端髂總血管分叉處，外側(cè)至生殖股神經(jīng)外側(cè)，遠(yuǎn)端至旋髂靜脈和Cloquet淋巴結(jié)，后方至髂內(nèi)血管，包括閉孔、髂內(nèi)、髂外淋巴結(jié)及骶骨前淋巴結(jié)；擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍在標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃范圍基礎(chǔ)上向上擴(kuò)展至腹主動脈分叉處，包括腹主動脈分叉區(qū)域的所有淋巴結(jié)，骶前和髂血管交叉輸尿管內(nèi)側(cè)，髂總血管、腹主動脈遠(yuǎn)端及下腔靜脈周圍淋巴脂肪組織；部分病例淋巴結(jié)清掃范圍延伸到腸系膜下動脈水平。根治性切除術(shù)與淋巴結(jié)清掃術(shù)同時進(jìn)行，清除雙側(cè)清掃范圍內(nèi)的所有淋巴脂肪組織。尿路重建根據(jù)患者不同情況分別采用回腸通道術(shù)(Bricker術(shù))、原位回腸新膀胱術(shù)(Studer術(shù))或輸尿管皮膚造口術(shù)。

表1 兩組患者一般資料比較

3.觀察指標(biāo)：記錄兩組患者術(shù)后出現(xiàn)低蛋白血癥(Alb<3.5g/dl)、泌尿系感染(腎盂腎炎、腎積膿)、腸梗阻、腸瘺、切口脂肪液化、下肢深靜脈血栓、肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生情況。無進(jìn)展生存期和總生存期：通過再入院記錄、患者預(yù)留聯(lián)系方式對術(shù)后再入院和預(yù)后進(jìn)行分析，預(yù)后資料主要分析術(shù)后24個月的疾病進(jìn)展和總生存情況。

結(jié) 果

1.兩組患者并發(fā)癥及再入院率比較：術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率ePLND組為28.77%，sPLND組為22.99%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；出院后90天內(nèi)兩組患者共有19例再入院治療，其中ePLND組8例，sPLND組11例，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者并發(fā)癥及再入院率比較[n(%)]

2.影響患者再入院的COX回歸分析：低蛋白血癥(HR=15.098)、腸瘺(HR=11.068)、切口脂肪液化(HR=12.710)是導(dǎo)致患者再入院的獨(dú)立危險因素(P均<0.05)，詳見表3。

表3 影響患者再入院的COX回歸分析

3.兩組患者隨訪PFS和OS比較：病例記錄顯示在聯(lián)系患者過程中，ePLND組有3例發(fā)生失訪，sPLND組有5例出現(xiàn)失訪。術(shù)后24個月兩組患者均未達(dá)到中位PFS和OS，其中ePLND組2年P(guān)FS 率為80.00%(56/70)，sPLND組為64.63%(53/82)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-Rankχ2=5.201，P=0.023)，詳見圖1； ePLND組2年OS率為87.14%(61/70)，sPLND組為78.05%(64/82)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Log-Rankχ2=2.624，P=0.105)，詳見圖2。

圖1 兩組患者2年P(guān)FS比較

圖2 兩組患者2年OS比較

討 論

膀胱癌是我國泌尿系統(tǒng)腫瘤中最常見的類型，其中90%為移行細(xì)胞癌，而這中間有約25%的病例會發(fā)展為浸潤性膀胱癌[9]。隨訪研究顯示，對于無遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移的膀胱癌5年生存率可達(dá)65.5%～74.7%[10]。治療上根治性膀胱癌切除術(shù)為首選方式，一直以來臨床上為了提高膀胱癌患者生存率，也開展了許多新嘗試，如術(shù)前新輔助放療、術(shù)后放化療、術(shù)前淋巴結(jié)清掃等。自20世紀(jì)下半葉開始，臨床治療上將盆腔淋巴結(jié)清掃納入膀胱癌根治術(shù)的操作范圍，用以預(yù)防膀胱癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究表明，術(shù)前未檢查出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率可達(dá)25%[11]。雖然盆腔淋巴結(jié)清掃在臨床上應(yīng)用時間已久，但對于清掃范圍一直存在爭議，尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

近年來，研究者逐漸認(rèn)識到雖然大多數(shù)淋巴結(jié)位于盆腔，但實踐中膀胱癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍非常廣泛。有研究顯示，約有41%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移位于標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃范圍之外，由此誕生了擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的概念，將清掃范圍上移至腹主動脈分叉處乃至腸系膜下動脈水平[12]。但關(guān)于不同淋巴結(jié)清掃范圍對于患者預(yù)后及并發(fā)癥的影響相關(guān)報道并不多，且結(jié)論各異，無法提供有效參考。另一方面，外科領(lǐng)域一直將患者出院后的再入院率作為評估醫(yī)療質(zhì)量的一項重要標(biāo)志，在癌癥切除領(lǐng)域的應(yīng)用也相當(dāng)廣泛，過多的再入院率說明外科醫(yī)療質(zhì)量低下且對患者遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響[13]。

對于腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率國內(nèi)外文獻(xiàn)報道并不多，國外一項應(yīng)用Clavien-Dindo分級系統(tǒng)評價ePLND和sPLND的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[14]。本研究的結(jié)果也進(jìn)一步支持了這一結(jié)論。在本研究中，并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)排在前3位的是低蛋白血癥、腸瘺和切口脂肪液化，其中ePLND組發(fā)生5例低蛋白血癥，4例腸瘺和3例脂肪液化，而sPLND組發(fā)生6例低蛋白血癥、5例腸瘺和5例脂肪液化。筆者分析認(rèn)為,低蛋白血癥的發(fā)生原因可能與盆腔淋巴結(jié)清掃有關(guān)，淋巴結(jié)清掃使得大量淋巴液漏出，淋巴液中含有大量蛋白質(zhì)，若術(shù)后補(bǔ)充不及時則會導(dǎo)致低蛋白血癥；而脂肪液化也與機(jī)體營養(yǎng)缺乏和炎性反應(yīng)有關(guān)，營養(yǎng)狀況低下及炎性反應(yīng)呈現(xiàn)亢進(jìn)狀態(tài)會影響切口愈合，增加脂肪液化的發(fā)生。上述并發(fā)癥中有部分病例經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，未再入院治療，而部分病例則需要再入院治療，出院后90天內(nèi)共有19例患者因圍術(shù)期相關(guān)疾病導(dǎo)致再入院，再入院率為11.87%，略高于國外報道(7.3%～9.0%)[15]。進(jìn)一步對再入院病例進(jìn)行多因素COX風(fēng)險分析顯示，低蛋白血癥、腸瘺和切口脂肪液化是導(dǎo)致患者再入院的獨(dú)立危險因素，筆者分析認(rèn)為，再入院率作為手術(shù)質(zhì)量度量的一項指標(biāo)被臨床上廣泛應(yīng)用，低蛋白血癥與營養(yǎng)缺乏和全身炎性反應(yīng)有關(guān)。動物實驗研究顯示，低蛋白血癥的小鼠免疫應(yīng)答遲鈍，這一現(xiàn)象有助于解釋為什么營養(yǎng)不良患者切口愈合較慢且更易發(fā)生術(shù)后感染[16]。

研究表明，圍術(shù)期加強(qiáng)免疫營養(yǎng)補(bǔ)充有助于降低切口感染率，且對于減少術(shù)后再入院率具有積極影響，雖然這一結(jié)論尚未進(jìn)行大樣本隨機(jī)對照研究，但筆者持支持態(tài)度[17]。關(guān)于切口脂肪液化前文已經(jīng)講到，筆者在這里著重要說明的是雖然腹腔鏡手術(shù)中取出膀胱標(biāo)本僅需要一個較小的切口，但仍需要注意切口感染的可能。國外有研究者報道了機(jī)器人腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù)后發(fā)生再入院的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有6%的患者再入院的原因是由于切口裂開引起的[18]?？紤]到本研究樣本量較小的緣故，切口脂肪液化與再入院的相關(guān)性尚需要進(jìn)一步論證。腸瘺是腹部和盆腔手術(shù)領(lǐng)域一類較為常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥，輕度的腸瘺可以通過禁食、胃腸減壓促進(jìn)其愈合，對于營養(yǎng)狀況較差、經(jīng)胃腸減壓、禁食后遲遲不愈合的患者則需要再入院行手術(shù)修補(bǔ)，既降低了醫(yī)療質(zhì)量，也增加了患者負(fù)擔(dān)。

關(guān)于腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍與患者預(yù)后關(guān)系方面，既往研究觀點(diǎn)認(rèn)為，淋巴結(jié)清掃數(shù)目越多，患者預(yù)后越好[19]。且國外有研究針對1260例膀胱癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行生存分析后發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃數(shù)目>10枚則患者的5年總生存率更高[20]。但也有文獻(xiàn)報道持不同看法，認(rèn)為清掃淋巴結(jié)數(shù)目與腫瘤相關(guān)病死率無明確相關(guān)性[21]。目前尚無指南對根治性膀胱切除術(shù)中需要清掃最少的淋巴結(jié)數(shù)目進(jìn)行明確規(guī)定，但筆者認(rèn)為適當(dāng)擴(kuò)大清掃淋巴結(jié)數(shù)目越多可以在一定程度上提高陽性淋巴結(jié)的發(fā)現(xiàn)概率，對于術(shù)后進(jìn)一步治療的指導(dǎo)價值更大。在本研究中，ePLND組在2年P(guān)FS率方面高于sPLND組，但兩組2年OS率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能與隨訪時間較短有關(guān)。國內(nèi)關(guān)于ePLND和sPLND預(yù)后比較的文獻(xiàn)報道較少，僅有個別回顧性研究報道ePLND患者的局部無復(fù)發(fā)生存率高于sPLND組，側(cè)面論證了本研究的結(jié)論，但其也指出采用ePLND方式并不會延長患者總生存率[22]?？梢婈P(guān)于ePLND和sPLND的預(yù)后比較尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù)中采用擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃并不會增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，且能夠提高患者無進(jìn)展生存率，加強(qiáng)術(shù)后營養(yǎng)支持對于減少患者再入院手術(shù)具有積極意義。