于曉東 楊 楹 劉增訓(xùn) 李憲偉 滕偉鈺 王 旸, 2 王汝展

精神分裂癥是精神科臨床上常見(jiàn)的重性精神障礙之一，常常伴隨特殊的情感、思維和感知覺(jué)方面的不協(xié)調(diào)障礙，給患者帶來(lái)巨大痛苦的同時(shí)，也給家庭造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1,2]。目前精神分裂癥的治療主要是以藥物治療為主，常選用利培酮、奧氮平、阿立哌唑、帕利哌酮等非典型抗精神病藥物，但是由于不同精神分裂癥患者之間存在個(gè)體差異，同一藥物治療的療效和安全性之間也有所不同，這與遺傳因素(尤其是基因多態(tài)性)、社會(huì)因素、個(gè)體因素、醫(yī)療因素等有著密切的關(guān)系[3～5]。有研究表明[6～8]，細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)基因作為細(xì)胞色素P450蛋白酶超家族中的一員，具有高度的基因多態(tài)性，且能參與利培酮等抗精神病藥物的代謝反應(yīng)。而在中國(guó)人群中，CYP2D6*10為最常見(jiàn)的等位基因突變類(lèi)型，在精神分裂癥患者中占30%～50%[9]。為了配合精神分裂癥的精準(zhǔn)醫(yī)療，為精神科臨床用藥提供必要的實(shí)踐依據(jù)，本研究旨在探討CYP2D6*10基因型的精神分裂癥患者應(yīng)用利培酮系統(tǒng)治療的療效及安全性?，F(xiàn)匯報(bào)如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 入組患者為2017年1月～2018年10月在山東省精神衛(wèi)生中心住院治療的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版(DSM-V)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；漢族；年齡18～59歲；性別不限；病程≥3個(gè)月；首次就診，未曾應(yīng)用抗精神病藥物系統(tǒng)治療；就診前2周內(nèi)未服用任何精神科藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重的軀體疾病者；妊娠或哺乳期婦女；既往有與研究有關(guān)的藥物過(guò)敏史者；具有酒精等物質(zhì)依賴者；器質(zhì)性精神障礙；精神發(fā)育遲滯者；有嚴(yán)重的沖動(dòng)攻擊行為或者自傷自殺企圖者；入組前3個(gè)月內(nèi)行無(wú)抽搐電休克治療(MECT)者；與其他精神障礙存在共病者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，或因療效不佳而換藥治療者；依從性差；使用了影響試驗(yàn)結(jié)果的藥物；其他原因?qū)е轮型就顺稣??；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥?。研究已?jīng)過(guò)相應(yīng)倫理委員會(huì)審核。

本研究共計(jì)收集302例患者，完成全部研究的296例，完成率98.01%，脫落6例(中途退出者2例，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者2例，療效不佳而換藥者2例)。在治療前，根據(jù)CYP2D6基因多態(tài)性檢測(cè)的結(jié)果，將患者進(jìn)行分組：(1)研究組：CYP2D6基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果[6～8]為08CYP2D6基因檢測(cè)為T(mén)T、10CYP2D6基因檢測(cè)為GG、06CYP2D6基因檢測(cè)為CC、基因型分析結(jié)果為*10/*10、代謝型為IM的患者，共入組100例，最終完成98例，脫落2例(中途退出2例)，完成率為98.00%。其中男46例，女52例；年齡18～36歲，平均(28.79±9.11)歲；身高(173.74±6.26)cm；體質(zhì)量(77.13±12.83)kg；病程6～23個(gè)月，平均(13.71±7.59)個(gè)月；(2)對(duì)照組：除研究組之外的患者，即CYP2D6基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果為非08CYP2D6基因檢測(cè)為T(mén)T、10CYP2D6基因檢測(cè)為GG、06CYP2D6基因檢測(cè)為CC、基因型分析結(jié)果為*10/*10、代謝型為IM的患者，共入組202例，最終完成198例，脫落4例(嚴(yán)重不良反應(yīng)者2例，療效不佳而換藥者2例)，完成率98.02%。其中男92例，女106例；年齡20～38歲，平均(27.96±8.46)歲；身高(172.85±5.03)cm；體質(zhì)量(77.24±15.70)kg；病程7～25個(gè)月，平均(12.39±10.16)個(gè)月。兩組在完成率、性別比、年齡、身高、體質(zhì)量、病程等一般資料方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 CYP2D6基因多態(tài)性檢測(cè)流程 所有入組患者的CYP2D6基因多態(tài)性檢測(cè)均在藥物治療前進(jìn)行，并根據(jù)檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行分組。CYP2D6基因檢測(cè)的內(nèi)容范圍見(jiàn)表1。采用數(shù)字熒光分子雜交技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，入組患者空腹采取外周靜脈血，應(yīng)用含有EDTA抗凝劑的采血管抽血，并在-20 ℃冰箱中保存。檢測(cè)采用美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)(ABI)公司生產(chǎn)的ABI7300實(shí)時(shí)熒光PCR擴(kuò)增儀，應(yīng)用北京華夏時(shí)代基因科技發(fā)展有限公司提供的測(cè)序反應(yīng)通用試劑盒(英文名稱Universal Sequencing Kit)。具體檢驗(yàn)方法：(1)取出試劑包裝管，輕彈管壁使試劑充分混勻，短暫離心后，置于冰板上備用；(2)取1.5 μl處理過(guò)的粒細(xì)胞混懸液，加到1支試劑中，蓋嚴(yán)管蓋，充分混勻并短暫離心；(3)將加入粒細(xì)胞樣本的試劑盒放入檢測(cè)設(shè)備中，避免液體震動(dòng)到管壁上；(4)在設(shè)備控制電腦上，點(diǎn)開(kāi)軟件，選取基因類(lèi)型(08CYP2D6基因檢測(cè)為T(mén)T，10CYP2D6基因檢測(cè)為GG，06CYP2D6基因檢測(cè)為CC，基因型分析結(jié)果為*10/*10，代謝型為IM)，并運(yùn)行系統(tǒng)。應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光PCR檢測(cè)CYP2D6基因多態(tài)性。PCR反應(yīng)：在37 ℃下10 min，在95 ℃下5 min，在特定條件下擴(kuò)增40倍循環(huán)(即95 ℃下15 s，在60 ℃下60 s)，在每個(gè)循環(huán)結(jié)束時(shí)，采集熒光信號(hào)。其中基因類(lèi)型(08CYP2D6基因檢測(cè)為T(mén)T，10CYP2D6基因檢測(cè)為GG，06CYP2D6基因檢測(cè)為CC，基因型分析結(jié)果為*10/*10，代謝型為IM)為FAM檢測(cè)通道，設(shè)為紅色，樣本計(jì)入研究組；非基因類(lèi)型(非08CYP2D6基因檢測(cè)為T(mén)T，10CYP2D6基因檢測(cè)為GG，06CYP2D6基因檢測(cè)為CC，基因型分析結(jié)果為*10/*10，代謝型為IM)為VIC檢測(cè)通道，設(shè)為黑色，樣本計(jì)入對(duì)照組。

表1 CYP2D6基因檢測(cè)的內(nèi)容

1.2.2 藥物治療方法 所有患者均應(yīng)用利培酮口崩片(以下簡(jiǎn)稱利培酮)單一系統(tǒng)治療，起始劑量為1 mg/d，之后根據(jù)患者的癥狀變化情況酌情加量，最終劑量范圍2～8 mg/d，每天晨、晚兩次服藥，療程共計(jì)6周。在研究期間，禁止合并其他抗精神病藥物、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑、研究規(guī)定外的抗焦慮藥。若患者在服藥過(guò)程中，出現(xiàn)急性肌張力障礙可酌情加用鹽酸苯海索4 mg/d，出現(xiàn)靜坐不能可臨時(shí)加用普萘洛爾10 mg，出現(xiàn)睡眠障礙可臨時(shí)加用阿普唑侖0.4 mg，以作對(duì)癥處理。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 由富有科研經(jīng)驗(yàn)、并經(jīng)過(guò)本研究培訓(xùn)的精神科臨床醫(yī)生(主治及以上)執(zhí)行所有的藥物調(diào)整和量表評(píng)價(jià)工作。應(yīng)用陽(yáng)性和陰性綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)、臨床總體印象量表-病情嚴(yán)重程度(Clinical Global Impression-Severity of Illness，CGI-SI)、治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)于研究基線和治療后第2、4、6周末分別對(duì)兩組患者評(píng)定療效和不良反應(yīng)。在基線和治療后第2、4、6周末對(duì)全部入組患者檢測(cè)血壓、血常規(guī)、肝功能、尿常規(guī)及心電圖、腦電圖等基本實(shí)驗(yàn)室檢查。一致性試驗(yàn)Kappa=0.91。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將所有數(shù)據(jù)輸入SSPS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療6周末利培酮?jiǎng)┝勘容^ 在治療后第6周末，將兩組所用的利培酮?jiǎng)┝窟M(jìn)行比較，結(jié)果顯示，研究組的利培酮用量為(4.77±1.51)mg/d，對(duì)照組的利培酮用量為(5.70±1.20)mg/d，研究組用量低于對(duì)照組(t=3.26，P=0.002)。

2.2 兩組基線及治療后各階段CGI、PANSS評(píng)分比較 治療后第4、6周末，兩組CGI評(píng)分、PANSS總分及各因子分均較各自基線時(shí)降低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組基線及治療后各階段CGI、PANSS評(píng)分比較

2.3 兩組基線及治療后各階段安全性比較 在治療后第2、4、6周末，研究組TESS評(píng)分及不良反應(yīng)的例次數(shù)均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。在治療后第6周末，研究組中共8例患者存在不良反應(yīng)(其中激越4例，失眠2例，體質(zhì)量增加2例)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.16%；對(duì)照組共37例患者存在不良反應(yīng)(其中激越14例，體質(zhì)量增加11例，失眠5例，口干4例，心動(dòng)過(guò)速3例)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為18.69%。研究組的總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=5.63，P=0.018)。研究過(guò)程中，所有患者的基本實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均無(wú)明顯、嚴(yán)重異常。

表3 兩組基線及治療后各階段安全性比較

3 討論

精準(zhǔn)醫(yī)療是一種基于個(gè)體的基因、生活方式、自然和社會(huì)環(huán)境等個(gè)體化差異因素之上，用于各種疾病的診斷、預(yù)防、治療等領(lǐng)域的新興的醫(yī)療方式，即通過(guò)相關(guān)的基因檢測(cè)，指導(dǎo)醫(yī)生應(yīng)用對(duì)患者有效的藥物，而避免應(yīng)用對(duì)患者無(wú)效的藥物的一種醫(yī)療方式[10，11]。2015年美國(guó)率先提出了“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃(PMI)”，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院(NIH)對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療詳細(xì)制定了短期目標(biāo)、長(zhǎng)期計(jì)劃，我國(guó)在2016年將精準(zhǔn)醫(yī)療列入國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中(位于首位)，并投入了大量的財(cái)力和人力資源[12，13]。隨著相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步，基因檢測(cè)越來(lái)越多地應(yīng)用于各種軀體疾病的治療中，例如各類(lèi)癌癥、心腦血管性疾病等，通過(guò)基因檢測(cè)能夠指導(dǎo)醫(yī)生合理設(shè)置患者的個(gè)體化治療方案，使患者在治療中最大化地受益，并取得了較好的臨床療效[14～16]。對(duì)于精神障礙而言，藥物治療存在比較明顯的個(gè)體化差異，影響個(gè)體治療的個(gè)體化差異的重要因素眾多，例如基因多態(tài)性、代謝酶?jìng)€(gè)體化、轉(zhuǎn)運(yùn)體突變等，這些因素都或多或少影響著精準(zhǔn)醫(yī)療在精神障礙中的應(yīng)用狀況，同時(shí)也增加了實(shí)踐應(yīng)用的難度[17]，再加上目前精神障礙的診斷、分類(lèi)、治療等仍處于相對(duì)較為模糊的狀態(tài)，所以將精準(zhǔn)醫(yī)療充分用于精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，并不是一件十分容易的事情[18]。作為最常見(jiàn)的也是最重要的精神障礙之一，精神分裂癥的精準(zhǔn)治療開(kāi)展相對(duì)較早，國(guó)外資料顯示，CYP2D6基因多態(tài)性與精神分裂癥藥物治療之間存在一定的相關(guān)性[19，20]。在目前的國(guó)內(nèi)研究中，基因檢測(cè)的精準(zhǔn)醫(yī)療主要集中于血藥濃度、癥狀關(guān)聯(lián)、藥物代謝、RNA調(diào)控等方面[21～24]，而將基因檢測(cè)的精準(zhǔn)醫(yī)療手段應(yīng)用于精神分裂癥等精神障礙的治療過(guò)程中的臨床治療指導(dǎo)研究相對(duì)較少。本研究正是基于目前的研究現(xiàn)狀，將基因檢測(cè)的精準(zhǔn)醫(yī)療手段應(yīng)用于精神分裂癥的利培酮藥物治療過(guò)程中，進(jìn)行具體藥物應(yīng)用指導(dǎo)。

在本研究結(jié)果中，有以下的內(nèi)容呈現(xiàn)：(1)臨床療效：治療后第4、6周末，兩組CGI評(píng)分、PANSS總分及各因子分均較各自基線時(shí)降低，說(shuō)明在治療后第4周末開(kāi)始，兩組患者應(yīng)用利培酮治療都有一定的療效，而在基線及治療的各階段，兩組CGI評(píng)分、PANSS總分及各因子分比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩組在應(yīng)用利培酮治療的療效方面基本相當(dāng)；(2)服用劑量：在治療后第6周末，研究組的利培酮平均用量低于對(duì)照組，這說(shuō)明CYP2D6基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果為08CYP2D6基因檢測(cè)為T(mén)T，10CYP2D6基因檢測(cè)為GG，06CYP2D6基因檢測(cè)為CC，基因型分析結(jié)果為*10/*10，代謝型為IM的患者，對(duì)利培酮具有更高的治療敏感性，應(yīng)用相對(duì)較少劑量的利培酮即可達(dá)到正常水平的治療效果，這不僅可以明顯降低患者的治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可以通過(guò)服用較少的藥物劑量在一定程度上提高患者的長(zhǎng)期治療依從性；(3)治療安全性：在治療后第2、4、6周末，研究組TESS評(píng)分及不良反應(yīng)的例次數(shù)均低于對(duì)照組，研究組的總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，說(shuō)明研究組患者對(duì)利培酮的耐受性更好，安全性更高，既可以大大提高治療過(guò)程中的安全性，而且還會(huì)明顯減少藥物治療對(duì)患者生活質(zhì)量的影響、更多的對(duì)抗不良反應(yīng)的藥物服用所帶來(lái)的相關(guān)問(wèn)題，患者在治療的過(guò)程中能夠得到更多的間接受益。

由此，也可以得到一些對(duì)于精神分裂癥臨床治療過(guò)程中的推測(cè)和建議：(1)在應(yīng)用藥物治療前，尤其是面對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者，根據(jù)基因檢測(cè)的結(jié)果，有選擇地對(duì)于CYP2D6基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果為08CYP2D6基因檢測(cè)為T(mén)T，10CYP2D6基因檢測(cè)為GG，06CYP2D6基因檢測(cè)為CC，基因型分析結(jié)果為*10/*10，代謝型為IM的患者，首選應(yīng)用利培酮系統(tǒng)治療，對(duì)于其他基因型的患者首選其他抗精神病藥物，可能是一個(gè)比較理想的藥物治療方案選擇；(2)在治療前對(duì)精神分裂癥的患者進(jìn)行基因檢測(cè)，對(duì)于那些CYP2D6基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果為08CYP2D6基因檢測(cè)為T(mén)T，10CYP2D6基因檢測(cè)為GG，06CYP2D6基因檢測(cè)為CC，基因型分析結(jié)果為*10/*10，代謝型為IM的患者，在應(yīng)用利培酮系統(tǒng)治療過(guò)程中，藥物加量過(guò)程可以適當(dāng)放緩，藥物最終治療量適當(dāng)降低，極有可能也可以取得快速加量、較高劑量的利培酮同樣的治療效果；(3)在治療過(guò)程中，面對(duì)患者的不良反應(yīng)時(shí)，可以適當(dāng)采用減少對(duì)抗不良反應(yīng)的藥物種類(lèi)和劑量的方式，盡量避免預(yù)防性用藥，更加保證治療過(guò)程中的安全性。

當(dāng)然，本研究還存在一些不足和局限：(1)納入樣本相對(duì)較少：這需要在下一步的深入研究中納入更多的樣本，以進(jìn)一步證實(shí)目前研究結(jié)果；(2)性別差異：本研究中同時(shí)納入男性和女性患者，以驗(yàn)證精神分裂癥患者的整體狀況，希望在下一步的研究中可以針對(duì)男性或女性患者進(jìn)行單獨(dú)的研究，以辨別是否有性別差異的存在；(3)觀察時(shí)限相對(duì)較短：本研究?jī)H觀察了6周時(shí)間，這對(duì)于精神分裂癥的全病程而言，相對(duì)較短，希望在下一步的研究中，可以適當(dāng)延長(zhǎng)觀察時(shí)限，以驗(yàn)證本研究結(jié)果在長(zhǎng)期治療尤其是維持期治療中是否存在。

綜上所述，在藥物治療前，對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行CYP2D6基因多態(tài)性檢測(cè)，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果為08CYP2D6基因檢測(cè)為T(mén)T，10CYP2D6基因檢測(cè)為GG，06CYP2D6基因檢測(cè)為CC，基因型分析結(jié)果為*10/*10，代謝型為IM時(shí)，首先選用利培酮系統(tǒng)治療，可取得較好的臨床療效，更低的藥物治療劑量，更高的治療安全性，較少的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得臨床推廣。