汪犇 趙志祥 簡丹 施為 劉芳芬 劉慧 余斌夏建新 楊潔 吳琳 鞠強 李吉 謝紅付

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（湘雅），長沙410008；2廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，南寧530021；3福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科，福建泉州362000；4吉林大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科，長春130041；5華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，河北唐山063000；6北京大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科，深圳518036；7上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院皮膚科201112

玫瑰痤瘡是一種常見的、慢性反復(fù)發(fā)作性面部皮膚病，主要表現(xiàn)為陣發(fā)性潮紅、持續(xù)性紅斑、丘疹膿皰、毛細血管擴張和肥大增生改變等。玫瑰痤瘡的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和病史資料［1］，缺乏特異的檢查指標，加大了診斷的難度。2002年，美國國家玫瑰痤瘡專家委員會（National Rosacea Society Expert Committee，NRSEC）提出了國際上第1 版玫瑰痤瘡診斷和分期共識，指出陣發(fā)性潮紅、持續(xù)性紅斑、丘疹膿皰和毛細血管擴張為主要特征，面中部隆突部位存在一個或以上的主要特征即可提示玫瑰痤瘡的診斷［2］。2017年，NRSEC更新了玫瑰痤瘡診斷標準，提出面中部隆突部位可周期性變化的特征性持續(xù)性紅斑和肥大增生改變?yōu)? 個診斷表型，符合診斷表型中的1 個即可診斷；符合2 項或2 項以上主要表型（陣發(fā)性潮紅、丘疹膿皰、毛細血管擴張或眼部癥狀）也可考慮玫瑰痤瘡的診斷［3］。然而，在我們的臨床實踐中，該標準存在一定的缺陷，不能排除某些類似臨床表現(xiàn)的面部皮膚病，如有紅斑表現(xiàn)的嗜酸性膿皰性毛囊炎、面部脂溢性皮炎和有鼻部增生肥大表現(xiàn)的痤瘡瘢痕或鼻部淋巴瘤等。同時，肥大增生改變作為診斷表型，當其發(fā)生時患者可能已經(jīng)發(fā)展為中重度玫瑰痤瘡，不利于早期診斷和臨床干預(yù)。因此，我們總結(jié)3 350 例玫瑰痤瘡患者的臨床特征，在2017 版NRSEC 玫瑰痤瘡診斷標準［3］和中國玫瑰痤瘡診療專家共識（2016）［4］基礎(chǔ)上進行了更新和調(diào)整，提出改良版中國玫瑰痤瘡診斷標準，并進行全國多中心臨床驗證。

對象和方法

一、玫瑰痤瘡臨床特征分析

納入2017 年12 月至2018 年7 月于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科玫瑰痤瘡專病門診初診的玫瑰痤瘡患者3 350 例，年齡12 ～56 歲，男823 例，女2 527 例。依據(jù)2017 版NRSEC 診斷標準診斷玫瑰痤瘡，排除其他面部皮膚病，必要時結(jié)合皮膚鏡、皮膚病理等檢查，并由兩名玫瑰痤瘡方面的皮膚科專家共同診斷。同時，納入的玫瑰痤瘡患者就診前1 個月內(nèi)未口服或外用任何藥物，3 個月內(nèi)未行面部化學(xué)換膚、激光治療、注射治療等，排除合并有系統(tǒng)疾病和其他面部皮膚病的患者。該研究獲得中南大學(xué)湘雅醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：201611608），患者均簽署知情同意書。

記錄每例患者的臨床資料，玫瑰痤瘡表現(xiàn)（陣發(fā)性潮紅、持續(xù)性紅斑、毛細血管擴張、肥大增生改變、眼部癥狀、皮膚敏感癥狀和水腫等）和其他可能的潮紅誘發(fā)因素。每個表型（除水腫外）的資料均按照2017 版NRSEC 診斷標準中的國際量表記錄。嚴格定義和評估陣發(fā)性潮紅，并排除常見的潮紅誘因，如外用藥物（糖皮質(zhì)激素類或維A 酸類藥物）、口服藥物（煙酸或異維A酸）、化學(xué)剝脫術(shù)或激光治療、月經(jīng)期潮紅或圍絕經(jīng)期綜合征和系統(tǒng)疾?。惏┚C合征、肥大細胞增多癥、腺體的髓樣癌等）。

二、改良版中國玫瑰痤瘡診斷標準的提出

基于2017 版NRSEC 玫瑰痤瘡診斷標準，并結(jié)合玫瑰痤瘡臨床特征，總結(jié)形成改良版中國玫瑰痤瘡診斷標準。

三、全國多中心臨床驗證

于2018 年8 月至2019 年3 月在全國進行多中心臨床驗證，共涵蓋18個省市、28家醫(yī)院，4 677例表現(xiàn)為面部紅斑、丘疹膿皰、增生肥大的患者被納入，玫瑰痤瘡和非玫瑰痤瘡病例比例為1∶1，收集的臨床資料同前，由參與的各中心玫瑰痤瘡方面的皮膚科專家根據(jù)NRSEC 玫瑰痤瘡診斷標準，并排除其他面部皮膚病，必要時結(jié)合病理檢查等綜合手段診斷。所有資料收集后，將玫瑰痤瘡和非玫瑰痤瘡病例混合，由1 名皮膚科主治醫(yī)生根據(jù)臨床癥狀，依據(jù)2017 版NRSEC 診斷標準和改良版中國診斷標準分別盲態(tài)診斷。而后將盲態(tài)診斷結(jié)果與患者真實的診斷結(jié)果（玫瑰痤瘡和非玫瑰痤瘡）進行比較，計算兩個診斷標準的敏感性和特異性。該研究獲得中南大學(xué)湘雅醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：201804837，臨床試驗注冊號：ChiCTR1800016861），患者均簽署知情同意書。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析。普通臨床資料均以描述性資料記錄。依據(jù)盲態(tài)評估者診斷的真陽性、假陽性、真陰性和假陰性的例數(shù)，計算敏感性和特異性，敏感性=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%；特異性=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陽性例數(shù)）×100%。

結(jié)果

一、玫瑰痤瘡患者的臨床特征

見表1。3 350 例玫瑰痤瘡患者均有面中部隆突部位持續(xù)性紅斑，其中1 861例主要位于面頰部，1 489例主要位于鼻和口周部，342例有增生肥大改變。在1 861 例紅斑主要位于面頰部的患者中，1 785 例（95.9%）在持續(xù)性紅斑出現(xiàn)之前已有陣發(fā)性潮紅，65 例（3.5%）陣發(fā)性潮紅與紅斑同時出現(xiàn)。在1 489 例紅斑主要位于鼻或口周部的患者中，只有52 例（3.5%）伴隨有陣發(fā)性潮紅。表現(xiàn)為增生肥大的342 例患者在發(fā)生增生肥大之前，100%有持續(xù)性紅斑。

二、改良版中國玫瑰痤瘡診斷標準

根據(jù)不同部位玫瑰痤瘡皮損的特征，我們提出了基于部位的改良版中國玫瑰痤瘡診斷標準，見表2。位于面頰部隆突部位的、伴有陣發(fā)性潮紅的持久性紅斑即可診斷為玫瑰痤瘡；而在口周、鼻部，持久性紅斑僅作為診斷玫瑰痤瘡的必要表型，必須再合并至少1項選擇性表型才可診斷為玫瑰痤瘡。

三、改良版診斷標準的臨床驗證

在全國多中心臨床驗證試驗中，共收集2 269例玫瑰痤瘡和2 408 例其他面部皮膚病病例，后者包括791例痤瘡、249例面部濕疹、680例脂溢性皮炎、225 例面部接觸性皮炎、181 例伴有面部紅斑的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、91例急慢性面部皮膚型紅斑狼瘡、72 例伴有面部紅斑的皮肌炎，68 例顏面播散性粟粒狀狼瘡、39例嗜酸性膿皰性毛囊炎、12例少見面部疾?。ㄈ绫遣苛馨土?、表皮生長因子受體抑制劑引起的丘疹膿皰病、鼻部結(jié)節(jié)病等）。NRSEC 診斷標準和改良版中國診斷標準比較結(jié)果見表3。NRSEC標準敏感性為100%，特異性為73.3%；改良版中國標準敏感性為99.6%，特異性為91.9%。

主要特征主要位于面頰部的持續(xù)性紅斑主要位于鼻/口周部的持續(xù)性紅斑肥大增生改變例數(shù)1 861 1 489 342陣發(fā)性潮紅1850（99.4）52（3.5）14（4.1）持續(xù)性紅斑1 861（100）1 489（100）342（100）丘疹膿皰566（30.4）784（52.7）223（65.2）毛細血管擴張624（33.5）349（23.4）206（60.2）

表型必要表型選擇性表型面頰部伴有陣發(fā)性潮紅的、可能周期性加重的持久性紅斑①陣發(fā)性潮紅；②毛細血管擴張；③丘疹和膿皰；④增生肥大改變；⑤眼部癥狀：瞼緣毛細血管擴張、瞼緣炎、角膜炎、結(jié)膜炎、角膜鞏膜炎必要表型就可診斷面頰部玫瑰痤瘡，無論是否有選擇性表型口周/鼻部可能周期性加重的持久性紅斑診斷必要表型合并其他至少1項的選擇性表型才可診斷口周/鼻部玫瑰痤瘡

診斷標準2017 NRSEC 標準符合不符合合計改良版中國標準符合不符合合計玫瑰痤瘡非玫瑰痤瘡合計2 269 0 2 269 642 1 766 2 408 2 911 1 766 4 677 2 261 8 2 269 196 2 212 2 408 2 457 2 220 4 677

討論

面中部持續(xù)性紅斑是玫瑰痤瘡的重要臨床表現(xiàn)，也是2002年和2017年NRSEC玫瑰痤瘡診斷標準中最重要的診斷依據(jù)。根據(jù)我們的臨床觀察數(shù)據(jù)，玫瑰痤瘡患者根據(jù)持續(xù)性紅斑位置的不同表現(xiàn)出不同的臨床特征。病變主要位于面頰部者，在出現(xiàn)持續(xù)性紅斑之前絕大部分有陣發(fā)性潮紅，少部分患者潮紅和紅斑同時出現(xiàn)。因此，伴有陣發(fā)性潮紅的持續(xù)性紅斑，而非單純的持續(xù)性紅斑，是面頰部玫瑰痤瘡最具特征性的診斷表型。探究其原因，神經(jīng)血管功能障礙可能是最重要的發(fā)病機制之一［5］。在初始階段，某些外界觸發(fā)因素可誘導(dǎo)神經(jīng)釋放神經(jīng)肽，導(dǎo)致短暫的血管舒張，臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性潮紅，可能持續(xù)數(shù)月或數(shù)年；而長期反復(fù)的神經(jīng)肽刺激可能會導(dǎo)致血管不可逆的擴張和增生，從而出現(xiàn)持續(xù)性紅斑和毛細血管擴張。這樣的臨床表現(xiàn)主要出現(xiàn)在面頰部，而非其他部位，其原因目前還沒有相關(guān)研究，我們推測，可能是由于神經(jīng)和血管在面頰部的分布相對廣泛，更容易受到誘發(fā)因素的激惹。在我們的研究中，也有極少數(shù)表現(xiàn)為面頰部紅斑的玫瑰痤瘡患者未觀察到潮紅，其原因可能是有些患者在潮紅初期沒有任何主觀不適感，無法自我察覺潮紅，當意識到患病時已經(jīng)發(fā)展為持續(xù)性紅斑；另一種可能是，膚色較深的患者未被及時診斷玫瑰痤瘡，也未注意到早期的潮紅表現(xiàn)［6］，當疾病發(fā)展到一定程度時才被診斷。根據(jù)我們的臨床驗證結(jié)果，伴有陣發(fā)性潮紅的面頰部紅斑對于區(qū)分玫瑰痤瘡和其他面部皮膚病具有重要的臨床意義。正如膽固醇升高是心肌梗死或中風的早期臨床指標［7］，盡管陣發(fā)性潮紅并不是確診玫瑰痤瘡的唯一因素，但它是玫瑰痤瘡重要的早期臨床診斷指標。

同時，大多數(shù)表現(xiàn)為口周或鼻部持續(xù)性紅斑的玫瑰痤瘡患者沒有明顯的潮紅，并且在病程的早期就已表現(xiàn)為持續(xù)性紅斑，這方面的機制還缺乏相關(guān)研究，我們推測，有些患者可能由于特定的觸發(fā)因素偶爾出現(xiàn)潮紅，但癥狀非常輕微，且神經(jīng)感覺可能也沒有面頰部敏感，容易被忽視。因此，對表現(xiàn)為口周或鼻部持續(xù)性紅斑的患者，需要在持續(xù)性紅斑的基礎(chǔ)上，結(jié)合玫瑰痤瘡的其他表型來診斷。

此外，我們發(fā)現(xiàn)，肥大增生改變只出現(xiàn)在持續(xù)性紅斑之后，借此可與鼻部淋巴瘤或?qū)こｐ畀彽绕渌膊∫鸬谋遣吭錾蚀髤^(qū)分。在鼻部淋巴瘤或?qū)こｐ畀徶?，患者可表現(xiàn)出與玫瑰痤瘡類似的增生肥大變化，但沒有特征性的面中部持續(xù)性紅斑。因此，只有在持續(xù)性紅斑基礎(chǔ)上發(fā)生肥大增生改變才可以診斷玫瑰痤瘡，而單純的肥大增生改變不能診斷。這再次反映了玫瑰痤瘡可能的病理生理學(xué)特征，也就是血管的功能和形態(tài)變化，單純的增生肥大不能反映這一特征。因此，對于玫瑰痤瘡患者，特別是有鼻部紅斑的患者，早期的臨床干預(yù)可大大減少增生肥大的發(fā)生。

因此，根據(jù)上述玫瑰痤瘡臨床特征分析，我們提出了基于部位的改良版玫瑰痤瘡診斷標準。在該標準的全國多中心臨床觀察中，2017 版NRSEC標準和改良版中國標準的敏感性均很高，分別為100%和99.6%。僅有8 例面頰部玫瑰痤瘡患者沒有察覺到陣發(fā)性潮紅，導(dǎo)致這部分患者未被診斷為玫瑰痤瘡，敏感性無法達到國際標準的100%。然而，在特異性驗證中，很多面部皮膚病患者，例如面部嗜酸性膿皰性毛囊炎和紅斑狼瘡患者也表現(xiàn)出持續(xù)性紅斑，一些鼻部淋巴瘤或?qū)こｐ畀徎颊咭部杀憩F(xiàn)出增生肥大改變。在采用2017版NRSEC診斷標準時，上述患者就可能被誤診為玫瑰痤瘡，導(dǎo)致特異性降低；而改良版中國診斷標準充分考慮到面頰部伴有陣發(fā)性潮紅的持續(xù)性紅斑和持續(xù)性紅斑基礎(chǔ)上的增生肥大特征，診斷的特異性顯著高于國際標準，大大減少了誤診，但該標準的特異性也存在一定的局限性，如在其他面部皮膚病（面部脂溢性皮炎、痤瘡或面部狼瘡等）患者中，8.1%有潮紅的表現(xiàn)，導(dǎo)致誤診為玫瑰痤瘡。面部陣發(fā)性潮紅的存在提示上述患者可能存在神經(jīng)血管功能不全，可能是早期不能確診的玫瑰痤瘡或玫瑰痤瘡前期，他們將來是否會發(fā)展成典型的玫瑰痤瘡，值得進一步隨訪和研究。此外，一些研究人員認為，基于病理生理學(xué)改變的玫瑰痤瘡分類可能更加合適［8］，而非現(xiàn)在的以臨床特征為依據(jù)的分類，本研究也為后續(xù)依據(jù)病理生理機制對玫瑰痤瘡分類提供了重要的臨床線索。當然，該診斷標準還不能達到100%的敏感性和特異性。希望隨著對玫瑰痤瘡這一疾病認識和研究的不斷深入，我們可以進一步完善診斷標準。

綜上，玫瑰痤瘡的改良版診斷標準具有良好的敏感性和特異性，也更有利于增生肥大型玫瑰痤瘡的早期診斷。將來有必要進一步對不同部位皮損的病理生理學(xué)機制進行研究，以更全面地闡釋這一疾病的特征，從而更加精準地診斷和治療。

志謝參加玫瑰痤瘡全國多中心臨床驗證的單位：江蘇省人民醫(yī)院皮膚科、浙江省人民醫(yī)院皮膚科、山東省皮膚病醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院、深圳市慢性病防治醫(yī)院、大連市皮膚病醫(yī)院、安徽省淮北市人民醫(yī)院皮膚科、西安交通大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科、江西省豐城市皮膚病醫(yī)院、杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科、上海市皮膚病醫(yī)院、西寧市第一醫(yī)院皮膚科、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院皮膚科、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚科、南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科、陜西省咸陽市中心醫(yī)院皮膚科、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科、吉林省四平市人民醫(yī)院皮膚科、四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科、陜西省神木市醫(yī)院皮膚科、沈陽市第七人民醫(yī)院皮膚科

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突