吳雄基，吳超群

(廣東省茂名市婦幼保健院，廣東茂名 525000)

矮小癥是兒童在生長、發(fā)育過程中身高與同種族、同齡、同性別的兒童平均身高相比低于2個標準差(-2SD)，生長速度低于5 cm/年。特發(fā)性矮小癥(idiopathic short stature，ISS)是矮小癥中發(fā)病率最高的類型，其病因、發(fā)病機制在臨床上尚未明確，但隨著遺傳學研究的逐漸深入，認為ISS的發(fā)生與患兒促生長激素釋放激素-生長激素-胰島素樣生長因子1的分泌軸功能異常密切相關[1]。近年來臨床上推薦使用重組人生長激素(r-hGH)治療特發(fā)性矮小癥兒童，療效顯著，安全性高，但r-hGH的使用劑量一直是臨床爭議的課題[2]，本文旨在探討分析大劑量重組人生長激素治療特發(fā)性矮小兒童臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1對象 選取2015年6月至2019年7月收治的80例特發(fā)性矮小兒童作為研究對象。納入標準：符合特發(fā)性矮小癥的診斷標準[3]，年齡≥6歲，治療前30 d未使用糖皮質(zhì)激素，未進行內(nèi)分泌、免疫及抗菌治療。排除標準：宮內(nèi)發(fā)育遲緩，先天性畸形，遺傳基因異常，已經(jīng)確診的營養(yǎng)性疾病，器質(zhì)性病變，攝取食物障礙，精神障礙等。根據(jù)患兒就診順序分為A組和B組，奇數(shù)就診為A組，偶數(shù)就診為B組，各40例。A組患兒男24例、女16例，年齡6～11歲、平均年齡8.0歲，體質(zhì)量17～27 kg、平均體質(zhì)量22.86 kg。青春Tanner分期：Ⅰ期26例、Ⅱ期14例。B組患兒男25例、女15例，年齡7～11歲、平均年齡8.0歲，體質(zhì)量17～28 kg、平均體質(zhì)量22.74 kg。青春Tanner分期：Ⅰ期27例、Ⅱ期13例。經(jīng)統(tǒng)計學分析兩組基本信息差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 兩組患兒治療期間均合理膳食，補充鈣、鐵、維生素等營養(yǎng)干預。A組：大劑量重組人生長激素治療(商品名：賽增。生產(chǎn)廠家：長春金賽藥業(yè)股份有限公司。批準文號：國藥準字S10980101。規(guī)格：12 IU/4.0 mg/1.0 mL/瓶)。使用方法：每晚睡前，臍周、大腿中部前外側(cè)面皮下注射，劑量：0.2 IU/(kg·d)，連續(xù)治療12個月。B組：小劑量重組人生長激素治療(藥品信息與A組一致)，劑量調(diào)整為0.1 IU/(kg·d)，其余與A組一致。

1.3觀察指標

1.3.1發(fā)育相關指標 身高、體重，生長速度(GV)=[(治療后身高-治療前身高)/用藥時間]×12，身高標準差積分(Ht SDS)=(實測身高-同齡兒童身高均值)/同齡兒童身高的標準差[4]。

1.3.2血清學指標及骨代謝指標 采集患兒空腹靜脈血5 mL，離心分離血清?；瘜W發(fā)光法檢測血清胰島素生長因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)；電化學發(fā)光法檢測骨堿性磷酸酶(BAP)。儀器：西門子全自動化學發(fā)光免疫分析儀IMMULITE 2000 XPi(試劑由西門子提供)。

1.3.3不良反應 比較兩組患者治療過程中下肢水腫、眼瞼水腫、膝部疼痛、血糖升高、甲狀腺功能異常等不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1治療前后發(fā)育相關指標比較 治療前兩組發(fā)育相關指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后A組身高、體重、GV、Ht SDS指標改善優(yōu)于B組(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后發(fā)育相關指標比較

2.2血清IGF-1和IGFBP-3及BAP指標對比 治療前兩組血清IGF-1、IGFBP-3及BAP指標水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后A組血清IGF-1、IGFBP-3及BAP指標水平改善優(yōu)于B組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后IGF-1和IGFBP-3及BAP比較

2.4不良反應分析 兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.783，P=0.376)。見表3。

表3 不良反應分析

3 討論

近年來我國ISS的發(fā)病率持續(xù)上升，對患兒的生長、發(fā)育、自尊心、社交能力造成嚴重的影響，也增加了家庭的經(jīng)濟負擔。ISS的發(fā)病原因復雜，臨床上對患兒詳細問診、體格檢查、實驗室檢查相關指標后即可診斷為ISS[5]。ISS是指在排除先天性疾病、器質(zhì)性疾病、營養(yǎng)性疾病、攝食障礙、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的前提下，患兒的身高低于正常同齡、同性別兒童平均身高2個標準差，屬于描述性、排他性的分類，是患兒生長異常最常見的類型，占身材矮小兒童的60 %以上。臨床上針對矮小癥兒童的特殊檢查指標是血清IGF-1、IGFBP-3，其與年齡呈現(xiàn)正相關，也與患兒的營養(yǎng)、骨代謝的指標水平密切相關[6-7]。

生長激素是一種肽類激素，其作用機制是促進除神經(jīng)組織外的其他組織生長以及蛋白質(zhì)合成，加速脂肪分解，增加微量元素的吸收，減少葡萄糖的利用，重組人生長激素的作用與內(nèi)源性生長激素相似[8]。目前重組人生長激素已應用于ISS的治療，安全、有效，常用的劑量為0.1～0.2 IU/(kg·d)，選擇范圍較大，臨床上也無明確的標準，且療效是否存在差異也無明確的定論，因此，探討合適的劑量具有積極的臨床實踐意義。本研究采用大劑量和小劑量r-hGH分別治療40例特發(fā)性矮小癥患者12個月，結(jié)果顯示，兩種劑量治療的患兒身高、體重、GV、Ht SDS等指標具有明顯的改善，并且大劑量r-hGH治療的患者改善更顯著，說明r-hGH的促生長作用與其劑量有關，大劑量的r-hGH促生長效果更理想。

生長激素合成、分泌于垂體前葉，促生長激素釋放激素、生長抑素對其有雙重控制作用，生長激素作用于干骺端生長板上的軟骨細胞前體，刺激細胞分化，也可以通過生長激素-IGF-1軸調(diào)節(jié)骨骼生長，其與肝臟上的生長激素受體結(jié)合，合成IGF-1，再與IGFBP-3形成復合物，進入血液循環(huán)，與長骨骨干末端生長板軟骨細胞上的IGF-1受體發(fā)生特異性結(jié)合，刺激細胞的分類增殖[9-10]。本研究顯示，兩種劑量治療的患兒IGF-1、IGFBP-3均顯著改善，但大劑量r-hGH治療的患兒IGF-1、IGFBP-3指標改善更顯著，更有利于刺激骨骼的生長，同時本研究顯示，大劑量r-hGH治療的患兒BAP指標改善更顯著，表明大劑量的r-hGH可有效促進骨骼形成、骨吸收速度降低，使機體的轉(zhuǎn)換提高，骨量不斷積累，從而促進骨骼的生長[11]。雖然大劑量r-hGH治療特發(fā)性矮小癥患兒的不良反應略高于小劑量組，但兩組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

綜上所述，0.2 IU/(kg·d)重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥患兒促進患兒生長效果顯著，刺激骨細胞分裂增殖，有助于骨骼的形成，安全、有效。