狄 佳 張 軍 程 妍 常丹燕 張阿靜

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(710004)

Barrett食管(BE)作為食管腺癌(EAC)的癌前病變，系指正常食管遠(yuǎn)端復(fù)層鱗狀上皮被單層柱狀上皮替代的一種病理現(xiàn)象，可伴或不伴腸化生。目前，全世界BE的總患病率為1%～20%[1-3]，平均約1.5%[3-4]，尤其是伴有胃食管反流病(GERD)癥狀的患者，BE患病率高達(dá)10%～15%[5-6]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，BE惡變進(jìn)展為EAC的年平均風(fēng)險(xiǎn)為0.1%～0.6%[3,6-7]。其中，無異型增生(NDBE)、未定級(jí)異型增生(IGD)、低級(jí)別異型增生(LGD)的年平均惡變率均不超過0.6%，但高級(jí)別異型增生(HGD)高達(dá)7%～10%[5,8-9]。因此，積極診斷、治療BE能有效預(yù)防EAC，降低患者的死亡率、提高生存率，具有重要的臨床意義。本文就近年BE診斷與治療策略的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展作一綜述。

一、診斷標(biāo)準(zhǔn)與方法

1. 診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)我國2017年的診治共識(shí)，BE在內(nèi)鏡下可見食管鱗狀上皮與胃柱狀上皮的交界線(SCJ)相對(duì)胃食管連接處(GEJ)上移≥1 cm，且病理證實(shí)食管下段復(fù)層鱗狀上皮被化生柱狀上皮所取代，其中伴有腸化生的BE惡變風(fēng)險(xiǎn)更高[10]。由于不同國家和地區(qū)對(duì)BE的定義略有差異，導(dǎo)致診斷標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致。目前各國指南中，BE診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異主要集中于BE長度以及是否出現(xiàn)腸化生(表1)。

表1 BE診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]

2. 診斷方法

①內(nèi)鏡診斷：BE在標(biāo)準(zhǔn)白光內(nèi)鏡(WLE)下表現(xiàn)典型、容易識(shí)別，即GEJ近端出現(xiàn)橙紅色天鵝絨樣黏膜上皮，與灰粉色光滑的正常食管上皮形成鮮明對(duì)比。目前，WLE定位BE主要有2個(gè)標(biāo)志，即SCJ和GEJ。其中，SCJ因食管黏膜呈灰粉色，與胃橙紅色黏膜分界清晰而容易識(shí)別。但GEJ的界定尚存在爭議，理論認(rèn)為食管縱行柵欄樣血管末端更為準(zhǔn)確，而實(shí)際上多數(shù)國際指南推薦的是近端胃皺襞起始部，包括我國的BE診治共識(shí)。目前，WLE診斷BE的敏感性為80%～90%[12-14]。為進(jìn)一步提高診斷敏感性，建議聯(lián)合應(yīng)用染色內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡(ME)、窄帶成像(NBI)、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(CLE)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)、超聲內(nèi)鏡(EUS)等診斷技術(shù)。此外，對(duì)于耐受程度較差的可疑BE患者，膠囊內(nèi)鏡、體積激光內(nèi)鏡(VLE)也可作為BE的輔助診斷技術(shù)(表2)。

②病理診斷：病理診斷是BE確診的金標(biāo)準(zhǔn)。BE根據(jù)病理特點(diǎn)分為5級(jí)：NDBE、IGD、LGD、HGD、黏膜內(nèi)癌(IMC)或侵襲性EAC[12]。近年來，在常規(guī)HE染色的基礎(chǔ)上，英國、美國、澳大利亞等國家越來越廣泛地使用BE生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行免疫組化染色，從而進(jìn)一步提高了BE病理診斷的準(zhǔn)確性[21-23]。目前BE常見的生物學(xué)標(biāo)志物見表3。

二、治療

1. 藥物治療與化學(xué)預(yù)防

①藥物治療：質(zhì)子泵抑制劑(PPI)主要用于緩解BE患者的GERD癥狀[1,24]。目前國際指南已達(dá)成共識(shí)，針對(duì)伴有GERD癥狀的BE患者推薦服用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI(1次/d)。但對(duì)于治療后GERD癥狀仍不能消除的BE患者，PPI服用量應(yīng)增至2次/d[7]。近年來，新型鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CABs)較傳統(tǒng)PPI具有起效快、抑酸作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，未來將成為治療BE反流癥狀的熱點(diǎn)藥物[25]。此外，胃黏膜保護(hù)劑、促動(dòng)力藥等對(duì)控制BE癥狀具備一定療效。

②化學(xué)預(yù)防：近年來，BE化學(xué)預(yù)防的策略主要集中于PPI、非甾體抗炎藥、他汀類藥物[7,26]。雖然上述藥物可降低BE惡變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，但由于缺乏臨床數(shù)據(jù)支持，目前并未被各指南推薦作為常規(guī)化學(xué)預(yù)防手段[11]。此外，茶多酚、姜黃素、二甲雙胍、維生素A、端粒酶抑制劑等也可作為BE的化學(xué)預(yù)防藥物[27-31]。

2. 內(nèi)鏡治療

①消融術(shù)：射頻消融(RFA)是一種通過電極導(dǎo)管釋放射頻電流，促使BE黏膜凝固壞死的介入治療技術(shù)。RFA可分為環(huán)狀消融和局灶消融，前者主要應(yīng)用于長節(jié)段、大面積、環(huán)周型BE，后者主要應(yīng)用于短節(jié)段、局限性、術(shù)后殘余BE。RFA是治療LGD和HGD的首選方式，LGD的根治率可達(dá)90.5%～92.6%，HGD為81%[6,8,32]。由于RFA具有高效、安全、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為臨床應(yīng)用最廣泛的內(nèi)鏡消融術(shù)之一。冷凍療法是通過噴灑液氮或液態(tài)二氧化碳，導(dǎo)致BE細(xì)胞凋亡、缺血性壞死，從而達(dá)到治療效果的一種新型消融術(shù)。研究證實(shí)，冷凍療法對(duì)腸化生的根治率為55%，HGD為95%～100%，異型增生為85%～90%[2,33]。目前我國指南認(rèn)為，冷凍療法對(duì)HGD和早期EAC患者是一種安全、易耐受的內(nèi)鏡治療方法。光動(dòng)力療法是向食管黏膜注射光敏劑卟吩姆鈉(PS)或5-氨基酮戊酸(5-ALA)，經(jīng)光化學(xué)反應(yīng)生成氧自由基，從而達(dá)到破壞BE細(xì)胞的目的。我國指南認(rèn)為，光動(dòng)力療法對(duì)治療HGD有較好的療效，但對(duì)于EAC的長期治療并沒有達(dá)到預(yù)期效果。同時(shí)，由于光動(dòng)力療法的治療費(fèi)用較RFA昂貴，目前已逐漸被RFA取代。氬離子凝固術(shù)(APC)是利用高頻探頭將氬氣電離形成氬等離子體，通過熱凝作用高效切除BE黏膜的治療技術(shù)，常用于內(nèi)鏡下黏膜切除(EMR)術(shù)后殘留BE組織的根治。

②切除術(shù)：內(nèi)鏡切除術(shù)主要分為EMR和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)。內(nèi)鏡切除術(shù)相比于消融術(shù)具備組織切除完整、易于病理分級(jí)等優(yōu)勢，同時(shí)內(nèi)鏡切除術(shù)的效果也優(yōu)于外科治療。EMR是一種安全有效的內(nèi)鏡切除術(shù)，利用食管黏膜下層與肌層松散、易分離的特點(diǎn)，從而達(dá)到完整切除BE黏膜、保留肌層的目的。目前EMR常用的切除方式包括注射切除法(標(biāo)準(zhǔn)EMR)、透明帽法、套扎器法、分片切除法。EMR術(shù)式的選擇應(yīng)根據(jù)BE病變范圍而定，其中注射切除法適用于切除病變范圍較小的BE，但操作難度稍大；透明帽法適用范圍同注射切除法，缺點(diǎn)是易切除過深，有引發(fā)出血、穿孔的危險(xiǎn)；分片切除法適用于病變范圍較大的BE，但若BE病變范圍>2 cm時(shí)，則不適用。

EMR適用于切除病變直徑<2 cm的BE、結(jié)節(jié)型異型增生和淺表EAC(T1a)，ESD適用于切除病變直徑≥2 cm的BE、邊緣病變型BE、廣泛異型增生和IMC[5]。ESD切除BE或早期EAC的過程一般分為5個(gè)步驟：標(biāo)記、黏膜下注射、黏膜預(yù)切開、黏膜下剝離、創(chuàng)面處理。ESD對(duì)GEJ的EAC整體切除率高達(dá)92.9%，根治切除率為74.5%，根治后BE復(fù)發(fā)率僅為0.17%[34]。目前沒有證據(jù)證實(shí)ESD的治療效果優(yōu)于EMR，但相比于歐美國家，ESD在亞洲國家的應(yīng)用更為普遍[4]。

3. 外科治療：胃底折疊術(shù)能有效消除GERD癥狀，開創(chuàng)了外科治療BE的黃金時(shí)代。胃底折疊術(shù)具備安全、有效、持久抗反流的優(yōu)點(diǎn)，且治療效果優(yōu)于服用PPI等藥物[35]。食管切除術(shù)曾是治療HGD的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，但由于術(shù)后死亡率高、并發(fā)癥多、創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢等缺點(diǎn)[36]，近年逐漸被內(nèi)鏡治療所取代。

表2 BE內(nèi)鏡診斷[6]

表3 BE常見的生物學(xué)標(biāo)志物

總之，BE作為EAC的癌前病變，受到臨床廣泛關(guān)注。隨著國際指南的不斷更新以及內(nèi)鏡診療技術(shù)的飛速發(fā)展，明確BE的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)、普及科學(xué)的治療共識(shí)有助于臨床醫(yī)師正確診斷、治療BE和早期EAC患者。目前，診斷BE仍主要依據(jù)內(nèi)鏡表現(xiàn)和病理結(jié)果。內(nèi)鏡治療因創(chuàng)傷小、切除率高、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，已成為BE和早期EAC患者的首要選擇。